Ця стаття є сирим перекладом з англійської мови. Можливо, вона створена за допомогою машинного перекладу або перекладачем, який недостатньо володіє обома мовами. Будь ласка, допоможіть поліпшити переклад.(лютий 2018)
FOXP3 (англ.Forkhead box P3), також відомий як скурфін — білок, який кодується геном FOXP3, розташованим у людей на короткому плечі X-хромосоми.[4] Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 431 амінокислот, а молекулярна маса — 47 244[5]. Бере участь у імунній відповіді. Член родини білків FOX, FOXP3, схоже, функціонує як головний регулятор (фактор транскрипції) в розвитку і функціонуванні регуляторних Т-клітин.[6] Регуляторні Т-клітини, як правило, знижують інтенсивність імунної відповіді. При раку, надлишкова регуляторна активність Т-клітин може стати на заваді імунній системі у руйнуванні ракових клітин. У автоімунних захворювань, дефіцит регуляторної активності Т-клітин може дозволити іншим автоімунним клітинам атакувати тканини організму.
Допоки точні механізми контролю ще не винайдено, FOX-білки відносять до forkhead/winged-helix родини транскрипційних регуляторів, що, як передбачається, здійснюють контроль через зв'язуючі взаємодії під час транскрипції подібних ДНК. У регуляторних Т-клітинах модельних систем фактор транскрипції FOXP3 займає промотори генів, що беруть участь в регулюванні функції Т-клітин, і може пригнічувати транскрипцію ключових генів після стимуляції Т-клітинних рецепторів. [7]
Людські FOXP3 гени містять 11 кодуючих екзонів. Екзон-інтронні межі ідентичні по кодуючих регіонах мишачих і людських генів. У результаті аналізу геномної послідовності, ген FOXP3 приєднується до р-плеча Х-хромосоми (зокрема, Xp11.23).[8][9]
Фізіологія
Відкриття Foxp3 як специфічного маркера природних Т-регуляторних клітин (nTregs родини Т-клітин) і адаптивних / індукованих Т-регуляторних клітин (A / iTregs) дав молекулярний якір до популяції регуляторних Т-клітин (Tregs), що раніше визначалися неспецифічними маркерами, такими як CD25 або CD45RB.[10][11][12]
У дослідженнях на тваринах, Tregs, які експресують Foxp3 важливі в передачі імунної толерантності, особливо аутотолерантності. Індукція або введення Foxp3 позитивних Т-клітин в дослідженнях на тварин призвела до помітного скорочення у тяжкості (автоімунного) захворювання в моделях діабету,розсіяного склерозу, астми, запального захворювання кишечника, тиреоїдиту і ниркових захворювань.[13] Випробування на людях продемонстрували слабші результати.
На жаль, останні дослідження Т-клітинної біології показали, що Т-клітинна природа більш пластична, ніж спочатку передбачалося. Таким чином, регуляторна Т-клітинна терапія може бути ризикована, тому що регуляторні Т-клітини, що передаються пацієнту можуть змінитись і стати прозапальними Т-клітинами[14][15]. Т-helper 17 (Th17) клітини є прозапальними і виробляються в аналогічних умовах, як і а/iTregs. Th17 клітини виробляються під впливом TGF-β і IL-6 (або IL- 21), в той час як а/iTregs виробляються під впливом виключно TGF-β, таким чином, різниця між прозапальними і про-регуляторними сценаріями є наявність одного інтерлейкіну. В імунологічних лабораторіях обговорюється яку з IL-6 або IL-21 слід обрати як визначальну сигнальну молекулу. Дослідження на мишах вказують на IL-6, тоді як досліди на людях вказують на IL-21.
Патофізіологія
У хворобах людини, зміни в чисельності регуляторних Т-клітин — і, зокрема, тих, які відповідають за експресію Foxp3 — зустрічаються в ряді хворобливих станів. Наприклад, пацієнти з пухлинами мають локальний відносний надлишок Foxp3 позитивних Т-клітин, який інгібує здатність організму пригнічувати утворення ракових клітин.[16] З іншого боку, пацієнти з автоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак (Хвороба Лібмана-Сакса) мають пов'язану дисфункцію Foxp3 позитивних клітин.[17] Ген Foxp3 також мутував у зчепленим зі статтю успадкуванням синдромом IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, та Enteropathy, X-linked).[18] Ці мутації були в forkhead області FOXP3, вказуючи, що мутації можуть порушити критичні взаємодії ДНК.
У мишей, Foxp3 мутації (мутації рамки зчитування, що призводять до нестачі forkhead області у білка) несуть відповідальність за «покритий нальотом», зчепленим зі статтю успадкуванням рецесивного мутанту миші, що призводить до летальності в гемізіготних чоловіків від 16 до 25 днів після народження.[9] Ці миші мають перепроліферацію CD4+ Т-лімфоцитів, обширне багатоорганне проникнення, і збільшення кількості цитокінів. Цей фенотип схожий на ті, які позбавлені експресії CTLA-4, TGF-β, захворювання людини IPEX або видалення гена у мишей Foxp3 («покритий лупою мишей»). Патологія спостерігається в покритих нальотом мишей, здається, в результаті нездатності правильно регулювати діяльність CD4+ Т-клітин. У мишей з гіперекспресією гена FOXP3, спостерігається менше Т-клітин . Решта Т-клітини мають погану проліферативну і цитолітичну відповіді і погане виробництво інтерлейкіну-2, хоча розвиток тимуса відбувається нормально. Гістологічний аналіз показує, що у периферійних лімфоїдних органах, особливо у лімфатичних вузлів, відсутня належна кількість клітин.
Роль в онкологічних захворюваннях
На додаток до ролі FOXP3 в регулюючій диференціації Т-клітин, декілька робіт довели, що FoxP3 відіграє важливу роль у розвитку раку.
Понижувальну регуляцію експресії Foxp3 було помічено в зразках, отриманих з пухлин молочної залози, передміхурової залози, і хворих раком яєчників, що свідчить що FoxP3 є потенційним геном-супресором пухлин. Експресія FoxP3 була також виявлена у зразках, отриманих з пухлин додаткових типів раку, в тому числі підшлункової залози, меланоми, печінки, сечового міхура, щитоподібної залози, раку шийки матки. Тим не менше, в цих доповідях, відповідні нормальні тканини не були проаналізовані, тому залишається неясним, чи є це FoxP3 про- чи анти-пухлиноутворююча молекула в цих пухлинах.
Дві роботи рішуче показують, що FoxP3 служить, як пригнічувальний пухлину фактор транскрипції в розвитку раку. По-перше, FoxP3 пригнічує експресію HER2, SKP2, SATB1 і MYC онкогенів і індукує експресію генів-супресорів пухлинного P21 і LATS2 в грудях і раку передміхурової залози. По-друге, надлишкова експресія FoxP3 в меланомі,[19] гліоми, молочної залози, передміхурової залози і раку яєчників клітинних ліній викликає глибоке інгібіторне зростання ефектів в пробірці і в природних умовах. Тим не менш, ця гіпотеза потребує подальшого розгляду в майбутніх дослідженнях.
↑Zhang L, Zhao Y (June 2007). The regulation of Foxp3 expression in regulatory CD4(+)CD25(+)T cells: multiple pathways on the road. J. Cell. Physiol. 211 (3): 590—597. doi:10.1002/jcp.21001. PMID17311282.
↑ абBrunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F (January 2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat. Genet. 27 (1): 68—73. doi:10.1038/83784. PMID11138001.
↑Hori S, Nomura T, Sakaguchi S (February 2003). Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 299 (5609): 1057—61. doi:10.1126/science.1079490. PMID12522256.
↑Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY (April 2003). Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat. Immunol. 4 (4): 330—6. doi:10.1038/ni904. PMID12612578.
↑Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY (March 2005). Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor foxp3. Immunity. 22 (3): 329—41. doi:10.1016/j.immuni.2005.01.016. PMID15780990.
↑Suri-Payer E, Fritzsching B (August 2006). Regulatory T cells in experimental autoimmune disease. Springer Semin. Immunopathol. 28 (1): 3—16. doi:10.1007/s00281-006-0021-8. PMID16838180.
The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004.PMID15489334DOI:10.1101/gr.2596504
Bettelli E., Dastrange M., Oukka M. (2005). Foxp3 interacts with nuclear factor of activated T cells and NF-kappa B to repress cytokine gene expression and effector functions of T helper cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102: 5138—5143.PMID15790681DOI:10.1073/pnas.0501675102
Du J., Huang C., Zhou B., Ziegler S.F. (2008). Isoform-specific inhibition of ROR alpha-mediated transcriptional activation by human FOXP3. J. Immunol. 180: 4785—4792.PMID18354202DOI:10.4049/jimmunol.180.7.4785
Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. (2012). Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur. J. Immunol. 42: 1627—1638.PMID22678915DOI:10.1002/eji.201141838
Vent-Schmidt J., Han J.M., MacDonald K.G., Levings M.K. (2014). The role of FOXP3 in regulating immune responses. Int. Rev. Immunol. 33: 110—128.PMID23947341DOI:10.3109/08830185.2013.811657
