Zolpidem

Zolpidem
(IUPAC) ime
N,N,6-Trimetil-2-(4-metilfenil)-
imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamid
Klinički podaci
Identifikatori
CAS broj 82626-48-0
ATC kod N05CF02
PubChem[1][2] 5732
DrugBank APRD00095
ChemSpider[3] 5530
Hemijski podaci
Formula C19H21N3O 
Mol. masa 307,395 g/mol
SMILES eMolekuli & PubHem
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost 70% (oralno) 92% vezan u plazmi
Metabolizam Hepatički - CIP3A4
Poluvreme eliminacije 2 to 2.6 časa
Izlučivanje 56% renalno
34% fekalno
Farmakoinformacioni podaci
Trudnoća B3(AU) C(US)
Pravni status Schedule IV (SAD) Klasa C (UK)
Način primene Oralno

Zolpidem je relativno nov hipnotik iz imidizopiridin klase.[4] Ovaj lek se izdaje na recept za kratkoročne tretmane insomnije, kao i za neke vrste moždanih poremećaja. On je kratkotrajni nebenzodiazepinski hipnotik koji potencira γ-aminobuternu kiselinu (GABA), inhibitorni neurotransmiter, putem vezivanja za GABAA receptor na istoj lokaciji kao i benzodiazepini.[5] Za razliku od benzodiazepina, zolpidem deluje selektivno samo na omega receptore, zbog čega je lišen miorelaksantnog efekta. On dejstvuje brzo (obično u toku 15 minuta) i ima kratak poluživot (2–3 sata). Hrana usporava njegovu apsorpciju. Zbog svog kratkog poluživota (oko 2 časa) ne uzrokuje dnevnu sedaciju. Neka od prodajnih imena zolpidema su: Adormix, Ambien, Ambien CR, Edluar, Damixan, Hypnogen, Ivedal, Lioran, Myslee, Nytamel, Sanval, Somidem, Stilnoct, Stilnox, Stilnox CR, Sucedal, Zoldem, Zolnod i Zolpihexal.[6][7][8][9][10]

Nije adekvatno demonstrirano da je zolpidem efektivan u održavanju sna.[11] Njegovi hipnotički efekti su slični efektima lekova iz benzodiazepin klase, mada je njegova molekulska struktura distinktna. Flumazenil, antagonist benzodiazepin receptora, koji se koristi kod benzodiazepinskog predoziranja, može isto tako povrati sedativne/hipnotičke efekte i gubljenje memorije prouzrokovano zolpidemom.[12][13]

Kad se koristi kao antikonvulsant i relaksant mišića, korisni efekti počinju da se javljaju kod doza koje su 10 do 20 puta veće on doze potrebne za sedaciju.[14] Iz tog razloga, nije odobrena upotreba ovog leka za relaksaciju mišića ili za prevenciju epileptičkih napada. Takvo drastično povećane doze može da prouzrokuje jedan ili više negativnih nuspojava, kao što su halucinacije i amnezija.

Zolpidem je jedan od često prepisanih lekova za spavanje, na primer u Holandiji je izdato 582,660 recepata 2008. godine.[15] Patent na zolpidem u SADu je držala Francuska kompanija Sanofi Aventis.[16] 23. Aprila 2007 FDA je dozvolila 13 generičkih verzija zolpidem tartarata.[17] Zolpidem je dostupan od nekoliko generičkih proizvođača u Velikoj Britaniji. U Južnoj Africi generički lek proizvodi Sandoz. U Nemačkoj, snabdevač je Ratiofarm.

Indikacije

Insomnija

Zolpidem tartarat 10 mg tableta

Dozvoljeno je da se zolpidem koristi za kratkotrajne (obično dve do šest nedelja) tretmane insomnije. On je proučavan za noćnu upotrebu u toku perioda ne dužeg od šest meseci u jednostruko-slepom istraživanju objavljenom 1991. godine,[18] u jednoj otvorenoj studiji koja je trajala 180 dana objavljenoj 1992 godine (sa nastavljenom efikasnošću kod pacijenata koji su nastavili da koriste lek 180 dana posle ispitivanja),[19] i u otvorenom 179-dnevnom ispitivanju objavljenom 1993.[20] Dokazano je da je zolpidem nije efektivan u održavanju sna i on se više koristi kod problema započinjanja sna.[11][21]

Američke vazduhoplovne snage koriste zolpidem kao jedan od odobrenih hipnotika koji pomaže pilotima i osoblju na specijalnim zadacima da spava kao oblik podrške operacione spremnosti. Preliminarni testovi su neophodni da bi se izdala autorizacija za upotrebu medikamenata u operacionoj situaciji.[22]

Povreda mozga

Test studija izvršena u univerzitetskoj bolnici u Tuluzu (Francuska) koristeći PET je pokazala da zolpidem ponovljivo poboljšava funkcije mozga i pokretljivost pacijenata imobilisanih akinetičkim mutizmom prouzrokovanim hipoksijom.[23]

Nedavno bilo pomenut u nekoliko medicinskih izveštaja uglavnom u Velikoj Britaniji da je zolpidem uzrokovao buđenje pacijenata iz persistentnog vegetativnog stanja (PVS), i da je dramatično poboljšao stanje ljudi sa moždanim povredama.[24][25][26][27][28] Rezultati iz faze IIa ispitivanja su objavljeni 2007 godine. Ispitivanja je sprovela kompanija Regen Terapeutici iz UK.[29][30]

Koma

Nedavno je uspostavljena jaka veza između zolpidema i određenih slučajeva pacijenata u minimalno svesno komatozno stanje dovedenih u puno svesno stanje. Dok je on davan bolesnicima za koje se smatralo da su u permanentnoj komi da bi im se omogućilo da spavaju, lek ih je zapravo doveo u potpuno svesno stanje u kom su oni bili sposobni da komuniciraju po pribi put posle više godina. CT snimci su pokazali da upotreba leka zapravo dramatično povećava aktivnost frontalne strane mozga kod nekih pacijenata u minimalno svesnom stanju. Studije velike skale su u toku da bi se ustanovilo da li to univerzalni efekat kod svih ili većine pacijenata u minimalno svesnom stanju.[31] Moguće je da je sposobnost zolpidema da stimuliše mozak, posebno kod semi-komatoznih pacijenata, povezana sa jednim od njegovih nuspojava, koja ponekad uzrokuje hodanje u snu i druge aktivnosti u toku sna, koje izgledaju kao da su puno svesne aktivnosti.

Različite neodobrene indikacije

Poznato je da se zolpidem nekad koristi u tretmanu neodobrenih indikacija kao što je sindrom nemirnih nogu i kao antiemetik.

Kao što je slučaj sa mnogim sedativima/hipnoticima koji se daju na recept, ovaj lek se nekad upotrebljavaju korisnici stimulanata za smirenje posle upotrebe stimulanata kao što su amfetamini [uključujući metamfetamin, kokain, i MDMA (ekstaza)].[32]

Nuspojave

Veće doze ovog leka mogu da rezultiraju u raznim neželjenim posledicama: halucinacijama, sumanutošću (halucinacijama), slabom motornom koordinacijom ili ataksija, poteškoće održavanja balansa[33], pojačanim apetitom, pojačanim libidom i nemogućnošću sećanja na događaje za vreme dejstva leka. Zolpidem može da izazove psihičku zavisnost ako se uzima duže vreme, zbog njegove sposobnosti da uspavljuje kao i zbog euforije koju može da proizvede.

Klinička ispitivanja su ustanovila da se nakon upotrebe zolpidema pacijenti često slabo osećaju, da su iscrpljeni, i da su loše volje.[34]

Neki korisnici uzimaju zolpidem rekreativno zbog nekih nuspojava, prvenstveno sedacije, halucinacija i euforije. Korisnih postaje zavisan od zolpidema ako ga upotrebljava dugo vremena, zbog tolerancije leka i fizičke zavisnosti ili euforije koju lek nekad može da proizvede. Pod uticajem leka, često se dogodi da korisnik uzme veću količinu od neophodne, bilo zbog zaboravljanja da je pilula već uzeta (stariji korisnici su posebno podložni ovom riziku), ili svojevoljnog predoziranja. Pojava AmbijenCR (zolpidem tartarata sa produženim oslobađanjem) u SAD je obnovila interest za lekom među rekreativnim korisnicima.

Mehanizam akcije

Kao posledica njegovog selektivnog vezivanja, zolpidem ima veoma slabe anksiolitičke, miorelaksantne i antikonvulsantne osobine, ali veoma jake hipnotičke osobine.[35] Zolpidem se vezuje sa visokim afinitetom i dejstvuje kao pun agonist α1 sadržavajućeg GABAA receptora, on ima oko 10 puta niži afinitet na receptore koji sadrže α2 - i α3 - GABAA receptor pod-jedinice, i on nema primetan afinitet za receptor koji sadrže α5 pod-jedinicu.[36][37] ω1 tip GABAA receptora su α1 sadržavajući GABAA receptori i ω2 GABAA receptori su α2, α3, α4, α5 i α6 sadržavajući GABAA receptori. ω1 GABAA receptori se prvenstveno nalaze u mozgu, dok ω2 receptori se prvenstveno nalaze u kičmi. Iz tog razloga se zolpidem preferencijalno vezuje za GABAA-benzodiazepin receptorski kompleks u mozgu, i ima nizak afinitet za GABAA- benzodiazepin receptorski kompleks u kičmi.[38]

Poput ogromne većine molekula sličnih benzodiazepinima, zolpidem ima afinitet za receptore koji sadrže α4 i α6 pod-jedinice.[39] Zolpidem pozitivno modulira GABAA receptore, verovatno putem povećanja afiniteta GABAA receptorskog kompleksa za GABA, bez uticaja na desentizaciju ili intenzitet struje.[40] Zolpidem uvećava sporo-talasni san, i nema efekta na stupanj 2 sna u laboratorijskim testovima.[41]

Metaanaliza randomizovano kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja su poredila benzodiazepine sa Z-lekovima kao što su zolpidem je pokazala da postoji nekoliko konsistentnih razlika izmeću zolpidema i benzodiazepina u smislu latencije početaka sna, totalne dužine sna, broja buđenja, kvaliteta sna, nepoželjnih efekata, tolerancije, odskočne nesanice, i dnevne budnosti.[42]

Interakcije lekova

Farmakokinetika zolpidema uključuje primetne lek-lek interakcije sa sledećim lekovima: hlorpromazin, flukonazol, imipramin, itrakonazol, ketokonazol, rifampicin, ritonavir. Interakcije sa karbamazepinom i fenitoinom se mogu očekivati na osnovu njihovih metaboličkih puteva ali nisu studirane. Interakcije izmeću zolpidema i cimetidina i rantidina nisu poznate.[43][44]

Literatura

  1. ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519.  edit
  2. ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1. 
  3. ↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846.  edit
  4. ↑ Thomas L. Lemke, David A. Williams, ur. (2002). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (5 izd.). Baltimore: Lippincott Willams & Wilkins. str. 376. ISBN 0-7817-4443-1. 
  5. ↑ Lemmer B (2007). „The sleep-wake cycle and sleeping pills”. Physiol. Behav. 90 (2-3): 285–93. DOI:10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID 17049955. 
  6. ↑ Ambien.com (2004). „AMBIEN Prescribing Information”. Information About a Short-term Treatment for Insomnia - Ambien.com Home Page for Health-care Professionals. Sanofi-Synthelabo Inc. New York, NY 10016. Arhivirano iz originala na datum 2005-06-27. Pristupljeno 27. 06. 2005. 
  7. ↑ [https://web.archive.org/web/20110706101119/http://www.alphapharm.com.au/media/17904/somidem_cmisecure_051006.pdf Arhivirano 2011-07-06 na Wayback Machine-u Somidem product information
  8. ↑ STILNOX (zolpidem tartrate) PRODUCT INFORMATION Arhivirano 2009-09-13 na Wayback Machine-u Sanofi-Synthelabo Australia Pty Limited. April 15, 2004
  9. ↑ „sanofi-aventis : Drugs and Products - CNS - Stilnox/Ambien/Myslee”. 07. 11. 2006.. Arhivirano iz originala na datum 2007-09-27. Pristupljeno 22. 11. 2006. 
  10. ↑ „Benzodiazepine Names”. Arhivirano iz originala na datum 2008-12-08. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Rosenberg, RP. (Jan 2006). „Sleep maintenance insomnia: strengths and weaknesses of current pharmacologic therapies.”. Ann Clin Psychiatry 18 (1): 49–56. DOI:10.1080/10401230500464711. PMID 16517453. 
  12. ↑ Patat A; Naef MM, van Gessel E, Forster A, Dubruc C, Rosenzweig P (October 1994). „Flumazenil antagonizes the central effects of zolpidem, an imidazopyridine hypnotic”. Clin Pharmacol Ther 56 (4): 430–6. PMID 7955804. 
  13. ↑ Wesensten NJ; Balkin TJ, Davis HQ, Belenky GL (September 1995). „Reversal of triazolam- and zolpidem-induced memory impairment by flumazenil”. Psychopharmacology (Berl) 121 (2): 242–9. DOI:10.1007/BF02245635. PMID 8545530. 
  14. ↑ Depoortere H, Zivkovic B, Lloyd KG, Sanger DJ, Perrault G, Langer SZ, Bartholini G (1986). „Zolpidem, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. I. Neuropharmacological and behavioral effects”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237 (2): 649–58. PMID 2871178. 
  15. ↑ [1]
  16. ↑ US patent 4382938, Kaplan J-P, George P, "Imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their application as pharmaceuticals", granted 17. 07. 1984. , assigned to Synthelabo 
  17. ↑ „FDA Approves First Generic Versions of Ambien (Zolpidem Tartrate) for the Treatment of Insomnia”. Pristupljeno 24. 01. 2010. 
  18. ↑ Schlich D, L'Heritier C, Coquelin JP, Attali P, Kryrein HJ (1991). „Long-term treatment of insomnia with zolpidem: a multicentre general practitioner study of 107 patients”. J. Int. Med. Res. 19 (3): 271–9. PMID 1670039. 
  19. ↑ Maarek L, Cramer P, Attali P, Coquelin JP, Morselli PL (1992). „The safety and efficacy of zolpidem in insomniac patients: a long-term open study in general practice”. J. Int. Med. Res. 20 (2): 162–70. PMID 1521672. 
  20. ↑ Kummer J, Guendel L, Linden J, Eich FX, Attali P, Coquelin JP, Kyrein HJ (1993). „Long-term polysomnographic study of the efficacy and safety of zolpidem in elderly psychiatric in-patients with insomnia”. J. Int. Med. Res. 21 (4): 171–84. PMID 8112475. 
  21. ↑ Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 izd.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0-07-142280-3. 
  22. ↑ [2][mrtav link]
  23. ↑ Brefel-Courbon C, Payoux P, Ory F, Sommet A, Slaoui T, Raboyeau G, Lemesle B, Puel M, Montastruc JL, Demonet JF, Cardebat D (July 2007). „Clinical and imaging evidence of zolpidem effect in hypoxic encephalopathy”. Ann. Neurol. 62 (1): 102–5. DOI:10.1002/ana.21110. PMID 17357126. 
  24. ↑ Clauss RP, Güldenpfennig WM, Nel HW, Sathekge MM, Venkannagari RR (2000). „Extraordinary arousal from semi-comatose state on zolpidem. A case report”. S. Afr. Med. J. 90 (1): 68–72. PMID 10721397. 
  25. ↑ „Pill 'reverses' vegetative state”. BBC. 23. 05. 2006.. Pristupljeno 20. 11. 2006. 
  26. ↑ Pidd, Helen (12. 09. 2006.). „Reborn”. the Guardian. Pristupljeno 20. 11. 2006. 
  27. ↑ „Judge rejects right-to-die plea by family”. The Guardian. 20. 11. 2006.. Pristupljeno 20. 11. 2006. 
  28. ↑ Childs, Dan (13. 03. 2007.). „Could a Sleeping Pill 'Wake Up' Coma Patients?”. ABC News. Pristupljeno 14. 03. 2007. 
  29. ↑ "Pill 'reverses' vegetative state" BBC News, 23 May 2006, retrieved 20 June 2007.
  30. ↑ Pharmalicensing.com Arhivirano 2007-09-03 na Wayback Machine-u, retrieved 20 June 2007.
  31. ↑ Dziedzic J (September 2007). „Minimally conscious patient makes strides following deep brain stimulation”. Neurology Reviews 15 (9). Arhivirano iz originala na datum 2008-06-18. Pristupljeno 2010-10-24. 
  32. ↑ Evidente VG, Caviness JN, Adler CH (2003). „Case studies in movement disorders”. Seminars in neurology 23 (3): 277–84. DOI:10.1055/s-2003-814739. PMID 14722823. 
  33. ↑ Yasui M, Kato A, Kanemasa T, Murata S, Nishitomi K, Koike K, Tai N, Shinohara S, Tokomura M, Horiuchi M, Abe K (2005). „[Pharmacological profiles of benzodiazepinergic hypnotics and correlations with receptor subtypes]” [Pharmacological profiles of benzodiazepinergic hypnotics and correlations with receptor subtypes] (Japanese). Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Japanese Journal of Psychopharmacology 25 (3): 143–51. PMID 16045197. 
  34. ↑ Uchiumi M, Isawa S, Suzuki M, Murasaki M (August 2000). „The effects of zolpidem and zopiclone on daytime sleepiness and psychomotor performance”. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 20 (3): 123–30. PMID 11215153. 
  35. ↑ Salvà P, Costa J (September 1995). „Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem. Therapeutic implications”. Clin Pharmacokinet 29 (3): 142–53. DOI:10.2165/00003088-199529030-00002. PMID 8521677. 
  36. ↑ Pritchett DB, Seeburg PH (1990). „Gamma-aminobutyric acidA receptor alpha 5-subunit creates novel type II benzodiazepine receptor pharmacology”. J. Neurochem. 54 (5): 1802–4. DOI:10.1111/j.1471-4159.1990.tb01237.x. PMID 2157817. 
  37. ↑ Smith, AJ.; Alder, L.; Silk, J.; Adkins, C.; Fletcher, AE.; Scales, T.; Kerby, J.; Marshall, G. i dr.. (May 2001). „Effect of alpha subunit on allosteric modulation of ion channel function in stably expressed human recombinant gamma-aminobutyric acid(A) receptors determined using (36)Cl ion flux.” (PDF). Mol Pharmacol 59 (5): 1108–18. PMID 11306694. 
  38. ↑ Rowlett JK, Woolverton WL (November 1996). „Assessment of benzodiazepine receptor heterogeneity in vivo: apparent pA2 and pKB analyses from behavioral studies”. Psychopharmacology (Berl.) 128 (1): 1–16. DOI:10.1007/s002130050103. PMID 8944400. 
  39. ↑ Wafford KA, Thompson SA, Thomas D, Sikela J, Wilcox AS, Whiting PJ (1996). „Functional characterization of human gamma-aminobutyric acidA receptors containing the alpha 4 subunit”. Mol. Pharmacol. 50 (3): 670–8. PMID 8794909. Arhivirano iz originala na datum 2009-01-08. Pristupljeno 2010-10-24. 
  40. ↑ Perrais D, Ropert N (1999). „Effect of zolpidem on miniature IPSCs and occupancy of postsynaptic GABAA receptors in central synapses”. J. Neurosci. 19 (2): 578–88. PMID 9880578. 
  41. ↑ Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (2004). „Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats”. J. Pharmacol. Sci. 94 (3): 246–51. DOI:10.1254/jphs.94.246. PMID 15037809. »WARNING: The reference indicates that zaleplon-Sonata, not zolpidem, increases Slow-wave sleep« 
  42. ↑ Dündar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T (2004). „Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis”. Human psychopharmacology 19 (5): 305–22. DOI:10.1002/hup.594. PMID 15252823. 
  43. ↑ Hulhoven R, Desager JP, Harvengt C, Hermann P, Guillet P, Thiercelin JF (1988). „Lack of interaction between zolpidem and H2 antagonists, cimetidine and ranitidine”. Int J Clin Pharmacol Res. 8 (6): 471-6. PMID 3253224. 
  44. ↑ Wang JS, DeVane CL (2003). „Pharmacokinetics and drug interactions of the sedative hypnotics” (PDF). Psychopharmacol Bull 37 (1): 10–29. PMID 14561946. Arhivirano iz originala na datum 2007-07-09. Pristupljeno 2010-10-24. 

Literatura

Povezano

Vanjske veze