Był ostatnim z papieży pochodzenia greckiego, ale urodzonym w Italii, a także ostatnim papieżem, który zawiadomił cesarza o swojej elekcji[2]. Kontynuował walkę z ikonoklazmem[3].
W latach 40. VIII wieku papież pertraktował z królem Longobardów, Liutprandem (z którym spotkał się osobiście w 742 roku) i odzyskał zrabowane dobra, zajęte miasta, a także podpisał 20-letni traktat pokojowy[1]. W rok później Longobardowie zrabowali Rawennę i ponownie Zachariasz przeprowadził skuteczne negocjacje[1]. Jednak wkrótce potem jeden z następców Liutpranda, Aistulf, zajął Rawennę, co zakończyło istnienie egzarchatu[1].
Zachariasz zaraz po wyborze wysłał legatów do cesarza Konstantyna V Kopronima. Kontynuował politykę ustaloną przez swoich poprzedników. Opierał się ikonoklastycznym roszczeniom cesarza Konstantyna i jednocześnie starał się nie zrywać więzów z cesarstwem[2]. Na prośbę Pepina Krótkiego wydał formalne rozporządzenie, aby tytuły królewskie nadawano tym, którzy faktycznie sprawują władzę[1]. W efekcie poparł swym autorytetem detronizację ostatniego króla z dynastii Merowingów, Childeryka III i nakazał św. Bonifacemu (który był już wówczas legatem papieskim) namaścić Pepina Krótkiego na nowego króla Franków[1].