Flurazepam

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Flurazepam
Nome IUPAC
7-cloro-1-[2 - (dietilammino) etil] -5 - (2-fluorofenil) -1,3-diidro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-one
Nomi alternativi
Valdorm, Dalmadorm, Felison, Flunox, Insumin, Dalmane
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC21H23ClFN3
Massa molecolare (u)387,88
Numero CAS17617-23-1
Numero EINECS241-591-7
Codice ATCN05CD01
PubChem3393
DrugBankDBDB00690
SMILES
CCN(CC)CCN1C(=O)CN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C3=CC=CC=C3F
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K1,9 - 8,16
Solubilità in acqua500 mg/mL (sale clorurato)
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua3,8
Temperatura di fusione77-82 °C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità83%
Metabolismoepatico
Emivita2,3 ore
Escrezionerenale
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)LD 50 orale (ratto) = 980 mg/kg

LD 50 intraperitoneale (ratto) = 600 mg/kg
LD 50 subcutanea (ratto) = >3844 mg/kg
LD 50 intravenosa (ratto) = 38700 ug/kg
LD 50 orale (topo) = 500 mg/kg
LD 50 intraperitoneale (topo) = 540 mg/kg
LD 50 subcutanea (topo) = 3844 mg/kg
LD 50 intravenosa (topo) = 59100 ug/kg

Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
Frasi H302
Consigli P264 - 270 - 301+317 - 330 - 501
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Il flurazepam è un composto chimico di formula che in condizioni normali si presenta come una polvere cristallina biancastra dall'odore tenue o inodore.[1] Attualmente inserito nell'elenco delle sostanze controllate dalla DEA[2] e dall'ECHA.[3]

Struttura e caratteristiche fisiche

Il composto è classificato come derivato della benzodiazepina e presenta le seguenti caratteristiche:[1][4]

Reattività e caratteristiche chimiche

Il composto risulta moderatamente igroscopico, solubile in alcol e lievemente solubile in cloroformio.[5][6] Il composto deve essere protetto dalla luce.[7]

Spettri analitici

Sono disponibili diversi spettri analitici del composto:

  • spettro 13C NMR: due picchi principali a 165,9 ppm e 168 ppm[8]
  • spettro 15N NMR: un picco a -45 ppm[9]
  • spettro GC-MS: 167 picchi, i tre principali a 86, 30 e 99 m/z[10]
  • spettro MS-MS: 5 pichi principali a 315.07162, 388.16428, 317.09012, 288.0585 e 100.11275 m/z[11]
  • spettro LC-MS [M+H]+: 5 picchi principali a 388.1612, 390.1584, 389.164, 315.0704 e 317.085 m/z[12]
  • spettro FTIR: picco principale tra 1650 e 1700 cm−1[13]
  • spettro ATR-IR: due picchi tra 1600 e 1690 cm−1[14]
  • spettro Raman: 4 picchi 1550 - 1620 un picco a 1670[15]

Sintesi

Si ottengono bastoncelli bianchi da soluzioni di etere-etere di petrolio.[16]

Farmacologia e tossicologia

Farmacocinetica

Il farmaco deve essere assunto prima di andare a dormire e la durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile (mai superare le 4 settimane).[17]

Il composto viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale entro 30 minuti dalla somministrazione. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge l'83%. Esso viene rapidamente metabolizzato ed escreto mediante l'urina. I metaboliti principali sono l'idrossietil flurazepam (principale) e l'N-desalchil flurazepam (<1%), entrambi farmacologicamente attivi. L'emivita del composto è di 2,3 ore.[1]

Farmacodinamica

Il farmaco non riduce la fase REM, bensì riduce la latenza del sonno e il numero di risvegli con conseguente aumento del tempo totale di riposo. Il farmaco agisce legandosi ad un sito allosterico dei recettori del GABA potenziando l'azione dei recettori GABA-A aprendo i canali del cloruro e causando un flusso dello stesso con conseguente iperpolarizzazione.[1]

Effetti del composto e usi clinici

Si tratta di un farmaco ad azione ipnotica ad attività miorilassante, anticonvulsivante, ansiolitica e sedativa. È indicato per l'uso a breve termine ed intermittente in pazienti affetti da insonnia ricorrente e disturbi del sonno.[1]

L'utilizzo principale del flurazepam come da posologia è: difficoltà nell'apprendimento del sonno su base ansiosa grazie alla sua azione ipnotica, per il mantenimento del sonno dovuto a continui risvegli notturni e a risvegli precoci. In seguito a metabolizzazione, produce un metabolita che possiede un'emivita di circa 200 ore.[17]

Tossicologia

Il composto può causare: dipendenza fisica e psichica, coma, confusione, ipotensione ed eccessiva sonnolenza diurna.[1][17] La dose tossica minima (TDLO) negli esseri umani è di 380 ug/kg.[18] L'LDLO nel gatto è pari a 250 mg/kg.[19] In caso di sovradosaggio si consiglia la lavanda gastrica immediata e la somministrazione di fluidi mediante fleboclisi. Ipotensione e depressione del CNS possono essere combattute utilizzando appropriati agenti terapeutici in maniera accurata.[20]

Controindicazioni ed effetti collaterali

Gli effetti avversi più comuni sono: vertigini acutissime, sonnolenza, stordimento, e atassia.[17]

Gli effetti collaterali variano da persona a seconda dell'età, stato di salute e i più comuni sono: sonnolenza diurna, riduzione della vigilanza, disturbi gastrointestinali, variazione della libido con cali di sensibilità, insensibilità alle sollecitazioni, eruzioni cutanee, ipotensione, xerostomia e prurito.
La sonnolenza il giorno dopo può aumentare durante la fase iniziale del trattamento. La sonnolenza diurna scompare dopo qualche settimana dall'inizio del trattamento quando i livelli plasmatici sono raggiunti.

In alcuni casi si sono riscontrate grave insufficienza respiratoria o epatica. Possono inoltre presentarsi amnesia anterograda e l'acutizzarsi di una depressione preesistente, anche a dosaggi terapeutici.[17]

Interazioni

Interagisce con numerosi altri farmaci, soprattutto quelli che causano sonnolenza, e con l'alcool. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo.[1]

Combinazioni letali possono risultare in combinazione con oppiacei o altre benzodiazepine o barbiturici.[17]

Note

  1. ^ a b c d e f g (EN) Flurazepam, su go.drugbank.com. URL consultato il 20 giugno 2024.
  2. ^ (EN) 21 CFR Part 1308 -- Schedules of Controlled Substances, su www.ecfr.gov. URL consultato il 20 giugno 2024.
  3. ^ (EN) Registration Dossier - ECHA, su echa.europa.eu. URL consultato il 20 giugno 2024.
  4. ^ (EN) PubChem, Flurazepam, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 20 giugno 2024.
  5. ^ Remington's pharmaceutical sciences. XIII ed. Editor-in-Chief Eric W. Martin. Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1965. xii + 1954 pp. 21 × 29 cm. Price $23.50, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 55, n. 9, 1966-09, pp. 993, DOI:10.1002/jps.2600550934. URL consultato il 20 giugno 2024.
  6. ^ (EN) PubChem, Hazardous Substances Data Bank (HSDB) : 3085, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 20 giugno 2024.
  7. ^ Martindale: The extra pharmacopeia, 28th Ed. Edited By James E. F. Reynolds and Anne B. Prasad. The Pharmaceopeial Press, 1 Lamberth High Street, London, SE1 7JN. Distributed in the U.S. by Rittenhouse Book Distributors, Inc., King of Prussia, PA 19406. 1982. 2025pp. 21 × 25cm. Price $130.00, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 73, n. 6, 1984-06, pp. 862, DOI:10.1002/jps.2600730653. URL consultato il 20 giugno 2024.
  8. ^ Flurazepam 13C NMR spectra, su spectrabase.com.
  9. ^ Flurazepam 15N NMR spectra, su spectrabase.com.
  10. ^ Flurazepam GC-MS spectra, su nist.gov.
  11. ^ Flurazepam MS-MS spectra, su hmdb.ca.
  12. ^ Flurazepam LAC-MS spectra, su massbank.eu.
  13. ^ Flurazepam FTIR spectra, su spectrabase.com.
  14. ^ Flurazepam ATR-IR spectra, su spectrabase.com.
  15. ^ Flurazepam Raman spectra, su spectrabase.com.
  16. ^ Michael A. Marletta, The merck index. An encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. Tenth Edition. Martha Windholz, Editor; Susan Budavari, Co-Editor; Rosemary F. Blumetti, Associate Editor, Elizabeth S. Otterbein, Assistant Editor. 2, 067 pp. (including tables and index). Rahway, New Jersey: Merck & Co., Inc., 1983. $28.50, in Hepatology, vol. 5, n. 1, 1985-01, pp. 165–165, DOI:10.1002/hep.1840050135. URL consultato il 20 giugno 2024.
  17. ^ a b c d e f Flurazepam — Clinical Pharmacology
  18. ^ F.Ray Dolly e A.Jay Block, Effect of flurazepam on sleep-disordered breathing and nocturnal oxygen desaturation in asymptomatic subjects, in The American Journal of Medicine, vol. 73, n. 2, 1982-08, pp. 239–243, DOI:10.1016/0002-9343(82)90185-1. URL consultato il 20 giugno 2024.
  19. ^ J. Castañer, Nizatidine, in Drugs of the Future, vol. 9, n. 9, 1984, pp. 655, DOI:10.1358/dof.1984.009.09.49418. URL consultato il 20 giugno 2024.
  20. ^ T3DB: Flurazepam, su www.t3db.ca. URL consultato il 20 giugno 2024.

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