Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Il farmaco venne introdotto in Giappone nel 1983 per il trattamento di condizioni neurologiche come l'ansia e i disturbi del sonno. Negli Stati Uniti il farmaco è incluso nell'elenco delle sostanze controllate e non è autorizzato per uso clinico dato l'alto potenziale di sviluppare dipendenza al composto. In India, Giappone ed Italia è un farmaco sottoposto a prescrizione medica. Negli ultimi anni sta aumentando l'abuso di questo farmaco che ha portato alla sua classificazione come sostanza psicoattiva essendo stata identificata in diversi campioni tossicologici, in campioni sequestrati e in un numero sempre maggiore di casi di guida sotto l'effetto di droghe.[4]
Il farmaco venne valutato per la prima volta dall'Expert Committee on Drug Dependence (ECDD) nel 1989.[5] La commissione valutò il rischio che la sostanza venisse abusata come moderato e la sua utilità terapeutica come moderata-elevata. Lo stessa valutazione venne fatta nel 1990..[5]
La sintesi dei derivati delle tienotriazolodiazepine, come l'etizolam, è complessa o inizia da un precursore complesso come il tienodiazepin-2-one. Pertanto il composto può essere prodotto solamente in laboratori ben equipaggiati. Sono stati descritti diversi metodi di sintesi del composto in altrettanti brevetti.[3]
Un metodo prevede la sostituzione del gruppo chetonico dal tienodiazepin-2-one con un gruppo idrazinico o acilidrazinico. Segue la condensazione del composto idrazinico con un orto-estere, un'anidride carbossilica o un acido alogenidrico carbossilico. La condensazione può essere sostituita da ciclizzazione del composto acilidrazinico per ottenere la corrispettiva tienotriazolodiazepina.[6]
Un metodo ulteriore coinvolge la ciclizzazione di R=N-NH-CO-CH3 in toluene, dove R è la tienodiazepina, con l'acido solfonico del p-toluene come catalizzatore, per ottenere la corrispettiva tienotriazolodiazepina.[7]
Piccoli cristalli incolore possono essere ottenuti dall'acetato di etile.[8]
Studi sui ratti evidenziano che il composto viene eliminato mediante le urine (30%) e le feci (70%), mentre nei topi abbiamo un 40% nelle urine e un 60% con le feci. Il volume di distribuzione apparente è pari a 0.9 ± 0.2 L/kg a seguito di una singola somministrazione orale.[22] L'α-idrossietizolam ha un'emivita più lunga del composto originale (8,2 ore).[2]
Studi clinici dimostrano che, a differenza del diazepam, il composto ha alcuni effetti neurofarmacologici simili a quelli dell'imipramina ed effetti sul comportamento. Studi suggeriscono che il composto sia approssimativamente 10 volte più potente del diazepam nel causare effetti ipnotici.[4]
Studi sugli animali
Esperimenti condotti sugli animali dimostrano che gli effetti dell'etizolam sono 6-10 superiori a quelli del diazepam. Nelle scimmie il composto ha effetto di rinforzo e produce gli stessi effetti del pentobarbital. Inoltre studi sulla dipendenza fisica sostituisce il barbital e produce sintomi da astinenza tipici dei farmaci sedativo-ipnotici.[4]
Tossicologia
Sono pochi i casi di overdose da etizolam.[3] Studi sui topi dimostrano che dopo somministrazione orale il composto non ha effetti significativi sulla fertilità, la mortalità e lo sviluppo embrionale, tuttavia se somministrato tra il 17simo e il 21simo giorno di gestazione può inibire l'aumento di peso e i movimenti spontanei del feto senza effetti significativi sulla durata della gravidanza e il parto.[23][24]
Effetti teratogeni nei topi sono presenti a dosi di somministrazione pari a 500 mg/kg al giorno.[25] La massima dose sicura di etizolam in topi, ratti e conigli gravidi è pari a 50, 25, e 0.25 mg/kg al giorno rispettivamente. Non sono disponibili dati sulla carcinogenità e genotossicità del composto.[26]
Controindicazioni ed effetti collaterali
I principali effetti collaterali sono simili a quelle delle benzodiazepine classiche e includono: sonnolenza, sedazione, debolezza muscolare e incoordinazione, svenimento, cefalea, confusione, depressione,biascicamento, disturbi visivi, cambiamenti nella libido e tremori.[4] In pazienti, per lo più donne, che utilizzano l'etilozam per un periodo compreso tra un mese e l'anno, si verificano occasionalmente casi di blefarospasmo.[27] È stato riportato il caso di una donna di 78 anni che ha sviluppato eritema anulare centrifugo a seguito dell'assunzione di una dose giornaliera di 3 mg per tre mesi,[28] e alcuni casi di morte in cui il farmaco è stato uno dei fattori o causa principale.[3]
Interazioni
Un inibitore specifico del citocromo P450 è in grado di aumentare l'area under the curve (AUC) e l'emivita dell'etizolam.[29] La carbamazepina, aumentando l'attività del citocromo P450, è in grado di ridurre la Cmax, l'AUC e l'emivita dell'etizolam.[30]
Note
^World Health Organization: Etizolam (INN) Pre-Review Report
^abcd(EN) PubChem, Etizolam, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 18 giugno 2024.
^abcde Expert Committee on Drug Dependence, Etizolam (INN) Pre-Review Report (PDF), Ginevra, World Health Organization, 16-20 novembre 2015. URL consultato il 19 giugno 2024.
^abcdefghij(EN) Drug Enforcement Administration - Diversion Control Division - Drug & Chemical Evaluation Section, Etizolam (PDF), agosto 2023. URL consultato il 18 giugno 2024.
^ab Sakhreliya BD, Trivedi PT, Modi DK., Development and validation of spectrophotometric methods for simultaneous estimation of escitalopram oxalate and etizolam in their combined tablet dosage form, in J Pharm Sci Biosci Res., vol. 2, (15), 2012, pp. 195-200.