Tegafur

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Tegafur
Nome IUPAC
(RS)-5-Fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC8H9FN2O3
Massa molecolare (u)200.16 g/mol
Numero CAS17902-23-7
Numero EINECS241-846-2
Codice ATCL01BC03
PubChem288216 CID 288216
DrugBankDBDB09256
SMILES
C1CC(OC1)N2C=C(C(=O)NC2=O)F
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Endovenosa, orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico30-50%
MetabolismoEpatico
Emivita5-14 ore
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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Tegafur è un profarmaco, un chemioterapico fluorouracilico, che nell'organismo viene trasformato a 5-fluorouracile (5-FU), un analogo pirimidinico alogenato ad attività antineoplastica. La sua azione si esplica interferendo con la sintesi sia del DNA che dell'RNA.

Chimica

Si presenta nella forma di cristalli, facilmente solubili in acqua calda, in etanolo e in dimetilformamide e praticamente insolubili nell'etere. La sostanza, in soluzione acquosa acida, assorbe nell'ultravioletto (UV) alla lunghezza d'onda di 270 nm.

Farmacodinamica

Tegafur appartenente alla classe delle fluoropirimidine ed esercita la sua azione antimetabolita interferendo con il metabolismo degli acidi nucleici, inibendo gli enzimi timidilato-sintetasi e timidilato-chinasi.[1]

Farmacocinetica

A seguito di somministrazione per via orale il farmaco viene adeguatamente assorbito dal tratto gastrointestinale. In seguito alla somministrazione di dosi orali rispettivamente pari a 0,25, 0,50, 0,75 e 1 g/m2, si ottengono entro 2-4 ore (Tmax) picchi plasmatici (Cmax) di 25, 35, 40 e 50 µg/ml.
La somministrazione endovenosa prolunga l'emivita plasmatica (da 6 a 16 ore) e rallenta la biotrasformazione nel metabolita attivo 5-fluorouracile.
Il farmaco ha un volume di distribuzione di 0,4-0,8 l/kg e un'emivita plasmatica di 5-14 ore. Tegafur si caratterizza per un legame con le proteine plasmatiche compreso tra il 30% e il 50%. La ghiandola epatica è la sede di biotrasformazione di tegafur a farmaco attivo. Oltre a 5-fluorouracile sono stati identificati altri metaboliti e tra essi: il deidrotegafur, il trans-3'-idrossitegafur, il trans-4'-idrossitegafur, il cis-4'-tegafur e il g-butirrolattone. L'eliminazione del composto dall'organismo avviene prevalentemente per via renale, e nelle urine si trova solo il 20% del farmaco in forma immodificata.

Tegafur attraversa la barriera ematoencefalica e può essere dosato nel liquido cefalo-rachidiano.

Tossicologia

La DL50 per via orale è di 930 mg/kg peso corporeo nel topo e di 1970 mg/kg nel ratto; per via intramuscolare è di 920 mg/kg nel topo e di 1390 mg/kg nel ratto; per via intraperitoneale è di 750 mg/kg nel topo maschio, di 640 mg/kg nel topo femmina e di 1280 mg/kg nel ratto maschio. Negli animali da laboratorio il farmaco è risultato teratogeno e cancerogeno.

Usi clinici

Tegafur viene impiegato nel trattamento di varie neoplasie maligne tra cui il carcinoma della mammella,[2] della vescica, del fegato[3][4] e del pancreas, dei polmoni,[5] dello stomaco,[6] del colon-retto,[7][8][9][10][11][12] della prostata[13] ed infine dell'adenocarcinoma del tratto gastrointestinale. L'utilizzo del composto avviene quasi sempre in associazione con altri chemioterapici.

Effetti collaterali e indesiderati

Gli effetti avversi sono sostanzialmente gli stessi del fluorouracile, con una mielodepressione meno grave e una più frequente neurotossicità a livello centrale.[14] La tossicità gastrointestinale indotta da tegafur è un fattore limitante per il dosaggio. Da studi su animali è emerso che la somministrazione concomitante di uracile e tegafur riduce la cardiotossicità e la neurotossicità di quest'ultimo. In letteratura medica sono segnalati casi di polmonite eosinofila secondaria al trattamento con l'antineoplastico.[15]

Controindicazioni

Tegafur è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella forma farmaceutica. È inoltre controindicato nelle donne in stato di gravidanza, durante l'allattamento oppure in presenza di gravi infezioni. Il composto deve essere somministrato con cautela nei soggetti defedati o affetti da grave insufficienza epatica, renale o midollare.

Dosi terapeutiche

Le dosi di farmaco usualmente impiegate variano da 1 a 1,5 g/m2 di superficie corporea al giorno per via endovenosa, per cicli fino a 21 giorni, da ripetere ad intervalli di 4 settimane.
Tegafur può essere somministrato anche per via orale in dosi che possono raggiungere i 1200 mg/die.[16][17]

Note

  1. ^ F. Tanaka, UFT (tegafur and uracil) as postoperative adjuvant chemotherapy for solid tumors (carcinoma of the lung, stomach, colon/rectum, and breast): clinical evidence, mechanism of action, and future direction., in Surg Today, vol. 37, n. 11, 2007, pp. 923-43, DOI:10.1007/s00595-007-3578-5, PMID 17952521.
  2. ^ T. Nakayama, S. Noguchi, Therapeutic usefulness of postoperative adjuvant chemotherapy with Tegafur-Uracil (UFT) in patients with breast cancer: focus on the results of clinical studies in Japan., in Oncologist, vol. 15, n. 1, 2010, pp. 26-36, DOI:10.1634/theoncologist.2009-0255, PMID 20080863.
  3. ^ T. Ishikawa, Chemotherapy with enteric-coated tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma., in World J Gastroenterol, vol. 14, n. 18, Mag 2008, pp. 2797-801, PMID 18473401.
  4. ^ K. Tanabe, K. Taura; E. Hatano; Y. Koyama; Y. Takada; S. Uemoto, [Complete remission of hepatocellular carcinoma with multiple lung metastases by oral administration of tegafur/uracil]., in Gan To Kagaku Ryoho, vol. 40, n. 8, Ago 2013, pp. 1077-80, PMID 23986055.
  5. ^ CJ. Langer, The role of tegafur/uracil in pulmonary malignancy., in Drugs, 58 Suppl 3, 1999, pp. 71-5, PMID 10711844.
  6. ^ H. Takiuchi, JA. Ajani, Uracil-tegafur in gastric carcinoma: a comprehensive review., in J Clin Oncol, vol. 16, n. 8, Ago 1998, pp. 2877-85, PMID 9704742.
  7. ^ PM. Hoff, Y. Lassere; R. Pazdur, Tegafur/uracil + calcium folinate in colorectal cancer: double modulation of fluorouracil., in Drugs, 58 Suppl 3, 1999, pp. 77-83, PMID 10711845.
  8. ^ M. Fujii, [Tegafur.uracil for treatment of colorectal cancer]., in Nihon Rinsho, 61 Suppl 7, Set 2003, pp. 349-51, PMID 14574910.
  9. ^ S. Ward, E. Kaltenthaler; J. Cowan; N. Brewer, Clinical and cost-effectiveness of capecitabine and tegafur with uracil for the treatment of metastatic colorectal cancer: systematic review and economic evaluation., in Health Technol Assess, vol. 7, n. 32, 2003, pp. 1-93, PMID 14604497.
  10. ^ R. Labianca, GD. Beretta; S. Mosconi; L. Milesi, The role of uracil-tegafur (UFT) in elderly patients with colorectal cancer., in Crit Rev Oncol Hematol, vol. 52, n. 1, Ott 2004, pp. 73-80, DOI:10.1016/j.critrevonc.2004.06.001, PMID 15363468.
  11. ^ J. Kauh, P. Johnstone, Commentary on Wang et al., Pre-operative chemotherapy with oral tegafur-uracil and leucovorin for rectal cancer (J Surg Oncol 89: 256-263)., in J Surg Oncol, vol. 90, n. 2, Mag 2005, pp. 106-7, DOI:10.1002/jso.20262, PMID 15844186.
  12. ^ SE. Ward, E. Kaltenthaler; J. Cowan; M. Marples; B. Orr; MT. Seymour, The clinical and economic benefits of capecitabine and tegafur with uracil in metastatic colorectal cancer., in Br J Cancer, vol. 95, n. 1, Lug 2006, pp. 27-34, DOI:10.1038/sj.bjc.6603215, PMID 16804526.
  13. ^ N. Kobayashi, K. Yoshida; T. Takahashi; H. Saitoh; K. Tari; I. Satake; S. Kojima; T. Tsujii; T. Negishi; S. Horiuchi, [Effect of tegafur administration combined with hormonal therapy in patients with newly diagnosed stage D prostatic cancer]., in Hinyokika Kiyo, vol. 36, n. 7, Lug 1990, pp. 793-800, PMID 2239576.
  14. ^ A. Ribas, E. Gallardo; R. Vera; S. Casado; R. Vidal; J. Bellmunt, Life-threatening toxicity of oral tegafur-uracil (UFT) plus leucovorin., in Clin Oncol (R Coll Radiol), vol. 9, n. 4, 1997, pp. 269-70, PMID 9315406.
  15. ^ I. Nagahiro, M. Miyamoto; H. Sugiyama; T. Kawai; K. Toda; T. Nobuhisa; Y. Endou; T. Watanabe; Y. Matsumoto; N. Watanabe; K. Kai, [A case of drug-induced eosinophilic pneumonia due to tegafur-uracil(UFT®)]., in Gan To Kagaku Ryoho, vol. 38, n. 10, Ott 2011, pp. 1679-82, PMID 21996966.
  16. ^ R. Jones, C. Twelves, Oral uracil-tegafur: an alternative to intravenous 5-fluorouracil?, in Expert Opin Pharmacother, vol. 2, n. 9, Set 2001, pp. 1495-505, DOI:10.1517/14656566.2.9.1495, PMID 11585027.
  17. ^ K. Wellington, KL. Goa, Oral tegafur/uracil., in Drugs Aging, vol. 18, n. 12, 2001, pp. 935-48; discussion 949-50, PMID 11888348.

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