1993년 드라마 《공룡선생》으로 데뷔하여 다음 해인 1994년에 영화 《젊은 남자》로 그해 주요 영화제의 신인상을 모두 휩쓸었다. 이후 대박이 난 드라마 《모래시계》(1995)에 출연해 일약 스타덤에 올랐다. 1999년 영화 《태양은 없다》로 첫 남우주연상을 받았고, 이후 《도둑들》(2012), 《신세계》(2013), 《관상》(2013), 《암살》(2015) 등 작품성과 흥행성을 갖춘 영화에 출연하면서 연기력까지 인정받으며 대한민국의 대표 배우로 자리매김하였다.
2021년 넷플릭스 드라마 《오징어 게임》의 세계적인 흥행으로 해외에서도 이름을 알렸다. 《오징어 게임》을 통해 미국배우조합상 극드라마 부문 남우주연상을 수상했으며, 프라임타임 에미상 극드라마 부문 남우주연상 및 골든 글로브상 극드라마 부문 남우주연상 후보에 올랐고, 한국 연예인 순위 1위에 기록되었다. 에미상 후보 지명으로 이정재는 아시아 배우 최초로 프라임타임 에미상 남우주연상에 후보로 올랐으며 수상까지 하게 되었다.[2]
2022년 영화 《헌트》를 통해 감독으로 데뷔하였으며, 영화는 2022년 칸 영화제에서 초연되었다.
2022년 12월 17일 대한민국 정부로부터 금관문화훈장을 서훈하며, 대중문화예술계 역사에 기록되었다.
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