1992년 귀국 후, 어머니 전옥숙이 설립한 시네텔서울에 프로듀서로 입사하여 TV 프로그램을 제작했다.[4] 이때 만든 SBS 《작가와 화제작》은 제19회 한국방송대상 외주제작상을 받았다. 1994년부터 동아수출공사 기획실에서 근무하다가, 1996년《돼지가 우물에 빠진 날》로 데뷔했다.
1997년부터 2002년까지 한국예술종합학교 영화과 교수를 역임했고, 2008년부터 건국대학교 예술디자인대학 영상영화학과 교수로 재직중이다.
2016년 6월 《지금은맞고그때는틀리다》에 출연한 영화배우 김민희와의 불륜설이 언론 보도되었고, 같은 해 11월 아내 조 씨를 상대로 이혼 소송을 제기했다.[5] 홍상수와 김민희는 2017년 3월 13일 《밤의 해변에서 혼자》기자간담회에 함께 참석하여 "진솔하게 사랑하는 사이"라며 둘의 관계를 공식 인정했다.[6]