Aktorka urodziła się w Alcobendas[2], na przedmieściu Madrytu, jako pierwsza z trójki dzieci ojca − Eduardo Cruz, sprzedawcy, i matki − Encarna Sánchez, fryzjerki. Po babce ma w sobie domieszkę krwi cygańskiej[2]. Rodzice nadali jej imię Penélope, zainspirowani piosenką Joana Manuela Serrata.
Już w wieku 4 lat rozpoczęła edukację sceniczną lekcjami baletu. Przez 9 lat uczyła się tańca klasycznego w madryckim Conservatorio Nacional. Uczęszczała też na kursy tańca jazzowego[2]. W wieku 15 lat wzięła udział wraz z 300 innymi dziewczynami w castingu organizowanym przez agencję poszukującą młodych talentów. Kontynuowała naukę tańca w Balecie Hiszpańskim (3 lata) oraz aktorstwa w Cristina Rota School (Nowy Jork; 4 lata). Ukończyła kurs tańca współczesnego. Zaczęła regularnie występować jako prezenterka w programie telewizji hiszpańskiej La Quinta Marcha przeznaczonym dla nastolatek.
Po dwóch latach przerwała naukę w szkole średniej i zrezygnowała z tańca na rzecz aktorstwa. Zadebiutowała w wideoklipie La fuerza del destino hiszpańskiej grupy popowej Mecano.
W 1991 zadebiutowała na wielkim ekranie w filmie El Laberinto Griego Rafaela Alcazara. Rok później zagrała w m.in. Szynka, szynkaBigasa Luny i Belle époque. Za rolę w drugim z filmów dostała nagrodę Goya − hiszpański odpowiednik Oscara.
W 1999 wystąpiła w filmie Pedro AlmodóvaraWszystko o mojej matce. Film ten został nagrodzony Oscarem dla najlepszego filmu obcojęzycznego. Rok później zagrała razem z Mattem Damonem w filmie Rącze konie (ang. All the Pretty Horses). Na początku 2001 wystąpiła wraz z Tomem Cruise’em w filmie Vanilla Sky. Znajomość z Tomem Cruise’em na planie zapoczątkowała jej trzyletni związek z tym aktorem, który dla Cruz rozstał się z ówczesną żoną Nicole Kidman. Vanilla Sky jest hollywoodzkim remakiem filmu Otwórz oczy (hiszp. Abre los ojos). Aktorka w obu wersjach zagrała rolę Sofii.
W 2005 aktorka wystąpiła w filmie Sahara u boku Matthew McConaugheya, z którym miała trwający rok romans.
Z Salmą Hayek (aktorka przyjaźni się z nią od 2001) w 2006 zagrała w filmie SexiPistols. W tym samym roku Penélope zagrała ponownie w filmie Almodóvara − Volver. Za tę rolę otrzymała nagrodę dla najlepszej aktorki na 59. MFF w Cannes, a także nominację do Oscara w kategorii najlepsza aktorka pierwszoplanowa. W 2009 ponownie została nominowana do Oscara, lecz już jako najlepsza aktorka drugoplanowa (za rolę w filmie Vicky Cristina Barcelona w reżyserii Woody’ego Allena), nagrodę otrzymała jako pierwsza w historii Hiszpanka.
Na początku lipca 2010 w czasie prywatnej ceremonii na wyspach Bahama poślubiła aktora Javiera Bardema[3].
22 stycznia 2011 urodziło się pierwsze dziecko pary – syn Leo[4][5]. 22 lipca 2013 roku w Madrycie na świat przyszło ich drugie dziecko, córka Luna[6][7].
.jpg)