Ethel Barrymore urodziła się jako Ethel Mae Blythe w Filadelfii, jako drugie dziecko pary aktorów Maurice’a Barrymore’a (którego prawdziwe nazwisko brzmiało Herbert Blythe) i Georgiany Drew. Dzieciństwo spędziła w Filadelfii, gdzie uczęszczała do katolickich szkół.
Ethel Barrymore była cenioną aktorką teatralną w Nowym Jorku, jedną z najjaśniejszych gwiazd Broadwayu. Dziś wielu uważa ją za największą aktorkę swojego pokolenia.
Jej pierwszy występ na Broadwayu, to rola w 1895 roku w sztuce The Imprudent Young Couple, w którym wystąpiła u boku swojego wuja Johna Drew, Jr. i Maude Adams. Ponownie zagrała z Drew i Adams w 1896 roku w przedstawieniu Rosemary. Grała Norę w Domu lalkiIbsena (1905) oraz Julię w Romeo i JuliaSzekspira (1922).
Była także zdecydowanym działaczką związku Actors’ Equity Association, brała udział w głośnych strajkach w 1919 roku. W 1926 roku osiągnęła jeden ze swoich największych sukcesów, odtwarzając rolę wyrafinowanej żony w komedii Williama Somerseta MaughamaThe Constant Wife.
W filmie debiutowała w 1914 roku występując w niemym filmie The Nightingale. W 1932 roku zagrała w Ostatniej cesarzowej, w towarzystwie swoich dwóch braci, Johna i Lionela. W filmie wcieliła się w postać w carycy Aleksandry.
Barrymore była fanką baseballu i boksu. Jej podziw dla boksu zakończył się, kiedy na żywo widziała walkę pomiędzy Dempseyem a Willardem z 4 lipca1919, walki niezwykle brutalnej, w której Dempsey wybił ze szczęki Willarda kilka zębów. Ethel nie brała później udziału w innym spotkaniu bokserskim, choć oglądała boks w telewizji.
Otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej za rolę w filmie z 1944 r. Nic oprócz samotnego serca, gdzie wystąpiła u boku Cary’ego Granta. 22 marca2007 r., jej Oscar był oferowany do sprzedaży w serwisie eBay. Aktorka była jeszcze trzykrotnie nominowana do Nagrody Akademii Filmowej w tej samej kategorii, jednak nagrody nigdy więcej nie otrzymała.
Wystąpiła m.in. w Krętych schodach (1946) w reżyserii Roberta Siodmaka, Akcie oskarżenia (1947) w reżyserii Alfreda Hitchcocka oraz Portrecie Jennie (1948). Jej ostatni występ w filmie to Johnny Trouble z 1957 roku. Aktorka również sporo występowała w serialach telewizyjnych po 1950 roku.
Do najbliższych przyjaciół aktorki należał Winston Churchill, który podobno kiedyś proponował jej małżeństwo.
Aktorka była trzecią kobietą, której twarz zdobiła okładkę tygodnika Time (nr. z 10 października1924 roku).
Ethel Barrymore zmarła z powodu choroby układu krążenia[1] w 1959 roku, w swoim domu w Hollywood, w stanie Kalifornia. Została pochowana w Calvary Cemetery w Los Angeles.
