Urodziła się w Woodlawn w stanie Maryland jako jedna z czwórki dzieci Stevena Imesa Jra, doradcy ds. narkotyków i inżynier Alice Imes. Mo’Nique ma dwóch braci: Stevena i Geralda, oraz siostrę Millicent. Aktorka ukończyła Milford Mill High School w Baltimore County oraz uczęszczała na Morgan State University. Przed rozpoczęciem kariery muzycznej pracowała jako operator seks telefonu, monitorując rozmowy telefoniczne.
Popularność przyniosła jej rola Nicole „Nikki” Parker w serialu Egzamin z życia (The Parkers, 1999–2004). Znana jest również z filmu Domino (2005).
Od 2003 prowadzi ceremonie rozdania nagród BET Awards. W 2004 podczas ceremonii wykonała taniec do piosenki „Crazy in Love” autorstwa Beyoncé, a w 2007 wykonała jej utwór „Déjà Vu”. Z uwagi na jej poczucie humoru często jest zapraszana do audycji radiowych i talk-show, m.in. The Oprah Winfrey Show i The Ellen DeGeneres Show. 5 października 2009 zaczęła prowadzić własny talk-show The Mo’Nique Show w stacji BET.
Wydała książkę Skinny Women Are Evil i wypuściła kolekcję ubrań Mo’Nique’s Big Beautiful and Loving It. W 2002 wystąpiła w teledysku Busta Rhymes „Pass the Courvoisier”.
