Urodził się w Lexington w Kentucky w rodzinie rzymskokatolickiej[1]. Jego matka, Nina Bruce (z domu Warren), była zwyciężczynią konkursu piękności i radną miasta[2]. Jego ojciec, Nicholas Joseph „Nick” Clooney, był dziennikarzem telewizyjnym i kandydatem demokratów do Izby Reprezentantów z Kentucky w 2004, przez pięć lat prowadził talk-show AMCThe Nick Clooney Show; tam właśnie Clooney debiutował w wieku 5 lat. Miał starszą siostrę Adelię „Adę”. Jego praprababka ze strony matki Mary Ann Sparrow była przyrodnią siostrą Nancy Hanks Lincoln, matki Abrahama Lincolna[3]. Jego ciotka, Rosemary Clooney, była żona aktora i reżysera José Ferrera, była piosenkarką jazzową i aktorką. Ich syn, kuzyn i przyjaciel Clooneya, aktor Miguel Ferrer, zaprosił George’a w 1982 do zagrania niewielkiej roli filmowej i przekonał do podjęcia pracy aktora i osiedlenia się w Kalifornii.
W 1982 przeniósł się do Los Angeles i przez kilka lat sypiał w łazience u kolegi. Debiutował niewielką rolą Rona w dreszczowcu węgierskiego reżysera André Szőtsa Grizzly 2: Revenge (1983)[5] u boku Johna Rhysa-Daviesa, Louise Fletcher, Charlie Sheena i Laury Dern. Grywał też gościnne role w produkcjach telewizyjnych, takich jak serial detektywistyczny NBC Riptide (1984) czy sitcom CBS E/R (1984–85), a także Uliczny jastrząb (1985), The Facts of Life (1985–87), Napisała: Morderstwo (1987), Złotka (1987) i Roseanne (1988–91)[6]. Przełomem w jego karierze okazała się rola Douglasa „Douga” Rossa w kultowym serialu medycznym NBC Ostry dyżur (1994–1999, 2000, 2009), który zapewnił mu popularność i dwie nominacje do nagrody Emmy i wiele intratnych propozycji filmowych[6].
W 2002 zadebiutował z powodzeniem jako reżyser dramatu Niebezpieczny umysł (Confessions of a Dangerous Mind), który był nominowany do Złotego Niedźwiedzia na festiwalu w Berlinie. Z kolei kolejny film Clooneya – stylowy, czarno-biały Good Night and Good Luck (Good Night, and Good Luck, 2005) zdobył nominacje do Oscara w 2006 w sześciu kategoriach: Najlepszy Film, Najlepsza Reżyseria – George Clooney, Najlepszy Aktor – David Strathairn, Najlepszy Scenariusz Oryginalny, Najlepsze Zdjęcia i Najlepsza Scenografia.
Wraz z Rande Gerberem i Michaelem Meldmanem założył firmę produkującą tequilę Casamigos. Clooney i Gerber kupili sąsiadujące ze sobą posiadłości w Meksyku i w trakcie jednego z wyjazdów zaproponował produkcję tequili na własne potrzeby. Obaj przez dwa lata sprawdzali blisko 700 próbek od lokalnych gorzelników, z czasem jej produkcja stała się tak duża, że konieczne stało się uzyskanie licencji i pozwoleń urzędowych. W 2013 r. założono oficjalnie firmę i rozpoczęto dystrybucję w USA. Casamigos została jedną z najszybciej rozwijających się marek tequili na świecie, w latach 2014–2015 jej produkcja się podwoiła, a sprzedaż była prowadzona w 20 krajach. W 2017 r. firma została sprzedana za 1 mld dolarów[7].
Życie prywatne
W latach 1987–1989 spotykał się z aktorką Kelly Preston[8]. 15 grudnia 1989 ożenił się z aktorką Talią Balsam, byli małżeństwem przez cztery lata do 17 września 1993. Był również w związku z aktorką Ginger Lynn Allen, Céline Balitran (1996–1999)[9], modelką Lisą Snowdon (2000-2005)[10], Renée Zellweger (2001)[8], Kristą Allen (2002–2008)[11].
W czerwcu 2007 zaczął spotykać się z Sarah Larson, a ich romans zakończył się w maju 2008[12]. Następnie w lipcu 2009 rozpoczął związek z aktorką Elisabettą Canalis, który rozpadł się w czerwcu 2011 roku[13][14]. W lipcu 2011 Clooney zaczął spotykać się ze Stacy Keibler[15]. Związek ten zakończył się w lipcu 2013[16].
28 kwietnia 2014 Clooney oświadczył się prawniczce, Amal Alamuddin[17][18]. Amal i George oficjalnie stali się małżeństwem 27 września 2014 roku[19]. W czerwcu 2017 zostali rodzicami bliźniąt, Alexandra i Elli.