W 1952 roku podpisał kontakt z Brooklyn Dodgers, w którym nie zagrał ani jednego meczu. Występował jednak w klubie farmerskim Dodgers Montreal Royals, reprezentującym poziom Triple-A[1][2]. Podczas gry w Royals często padał ofiarą ataków rasistowskich ze strony kolegów z zespołu[2]. W 1954 przeszedł do Pittsburgh Pirates na mocy tak zwanego Rule 5 draft, do którego przystępują zawodnicy z niższych lig niemający miejsca w czterdziestoosobowym składzie klubu Major League Baseball na najbliższy sezon[1][3].
W MLB zadebiutował 17 kwietnia 1955 w meczu przeciwko Brooklyn Dodgers[4][5]. W 1960 Clemente wystąpił we wszystkich meczach World Series, w którym Pirates pokonali New York Yankees 4–3[6].
Clemente działał także charytatywnie. Po trzesięniu ziemi w Nikaragui, które miało miejsce 23 grudnia 1972, zaangażował się w pomoc humanitarną dla ofiar z Managui. Dowiedziawszy się, że wysłany transport z żywnością nie dotarł do miejsca docelowego, zdecydował się osobiście polecieć do tego kraju. 31 grudnia 1972 tuż po starcie z lotniska w San Juan samolot runął do morza. Ciała Clemente i pozostałych członków załogi nigdy nie odnaleziono[2][7][8]. W 1973 został członkiem Galerii Sław Baseballu[9], ponadto 14 maja 1973 w uznaniu wybitnego wkładu sportowego, obywatelskiego, charytatywnego i humanitarnego, został uhonorowany pośmiertnie Złotym Medalem Kongresu[10] (Congressional Gold Medal) - jednym z najwyższych odznaczeń cywilnych w Stanach Zjednoczonych.
