Harper został wybrany w drafcie 2010 roku w 1. rundzie z numer pierwszym przez Washington Nationals i podpisał pięcioletni kontrakt z tym klubem wart 9,9 milionów dolarów[1][2]. Zawodową karierę rozpoczynał w klubach farmerskich Nationals, między innymi w Syracuse Chiefs[3]. Po tym jak Ryan Zimmerman został wpisany na listę kontuzjowanych, Harper dostał powołanie do składu Nationals i 28 kwietnia 2012 zadebiutował w Major League Baseball w meczu przeciwko Los Angeles Dodgers[4].
W lipcu 2012 roku po raz pierwszy wystąpił w Meczu Gwiazd zawodowej ligi MLB w wieku 19 lat i jednocześnie stał się trzecim najmłodszym uczestnikiem All–Star Game w historii[5][6]. W sezonie 2012 został wybrany najlepszym debiutantem w National League[7]. W sierpniu 2014 został powołany do składu Major League All-Star na tournée do Japonii, które odbyło się w dniach 11–20 listopada 2014[8].