Наведваў лекцыі гуманіста Пампонія Лета. Ва ўзросце 25 гадоў, не маючы духоўнага сану, быў прызначаны Папам Аляксандрам VI кардыналам і епіскапам адразу трох дыяцэзій. Сваёй кар’ерай ён быў абавязаны сястры, Джуліі Фарнезэ, якая была палюбоўніцай Папы Аляксандра VI. Юлій II узнагародзіў Алясандра чацвёртым, а Клімент VII — пятым епіскапствам. У 1534 годзе быў абраны Папам Рымскім.
Кардыналы разлічвалі, што дасведчаны ў палітычных справах Фарнезэ зможа ўмела манеўраваць паміж Францыяй і Габсбургамі. Пачатак яго пантыфікату не паказваў на тое, што ён мае намер правесці рэформу звычаяў папскай курыі.
У першай палове XVI стагоддзя папства ў шэрагу заходнееўрапейскіх дзяржаў пацярпела шэраг паразаў. Нават у асяроддзі італьянскага духавенства, у прыватнасці ў папскіх колах, заўважалася трывога. У сувязі з ростам лютэранскіх ідэй у Італіі Папа Павел III у 1536 выдаў булу, якая пагражала адлучэннем ад царквы за ўсякую апеляцыю да сабора. У 1542 Павел III вырашыў выкарыстаць вопыт іспанскай інквізіцыі і булай «Licet ab initio» заснаваў у Рыме цэнтральны інквізіцыйны трыбунал з неабмежаванымі правамі.