1772 wurde de Rohan-Guéméné BotschafterFrankreichs in Wien, zog sich dabei jedoch das Missfallen der Kaiserin Maria Theresia und deren Tochter Maria Antonia, der späteren Königin Marie-Antoinette von Frankreich, zu. Nach seiner Abberufung aus Wien 1777 erhielt er das Amt des Großalmoseniers von Frankreich. Papst Pius VI. verlieh Rohan am 1. Juni 1778 in Abwesenheit die Kardinalswürde und nahm ihn in die Klasse der Kardinalpriester auf. Am 11. Oktober 1779 wurde der Kardinal Fürstbischof von Straßburg, verbrachte aber weiterhin die meiste Zeit in Paris. Ab 1780 ließ er sich in Zabern das prachtvolle Rohan-Schloss errichten.
In den 1780er Jahren war de Rohan-Guéméné als wesentlicher Akteur in die gegen Marie-Antoinette gerichtete Halsbandaffäre verstrickt, in der er eine ausgesprochen unglücklich-naive Rolle spielte, die seine Reputation nachhaltig schädigte. Im Verlauf der Affäre wurde er am 15. August 1785 verhaftet und erst am 31. Mai 1786 vom Obersten Gerichtshof (Parlement) freigesprochen. Er verlor seine Staatsämter und musste sich in seine Klöster zurückziehen.
1790 floh er vor der französischen Revolution in die rechtsrheinischen Besitzungen des Bistums Straßburgs und residierte fortan in Ettenheim,[Anm 1] von wo aus er eine Konterrevolution zur Vertreibung der französischen Revolutionäre plante. Er stellte auch ein Regiment für das konterrevolutionäre Corps Condé auf. Aufgrund der Belastungen, die dies den Ettenheimer Bürgern auferlegte und wegen der Gefahr durch die Ausweitung der Macht des revolutionären Frankreichs musste de Rohan-Guéméné Ettenheim 1796 verlassen. 1801 konnte er zwar durch den Frieden von Lunéville wieder nach Ettenheim zurückkehren, verlor aber durch die Neuordnung des Bistums Straßburg die linksrheinischen Besitzungen und kurz darauf durch den Reichsdeputationshauptschluss auch den Einfluss auf die rechtsrheinischen Ämter des alten Straßburger Bistums, die im Zuge der Neuordnung Deutschlands an das Kurfürstentum Baden fielen.