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Le penicilline rappresentano il primo tipo di antibiotico estratto naturalmente, ma il primo antibiotico in assoluto (sia per scoperta che per utilizzo clinico) non è stata una penicillina, ma il prontosil, ottenuto via sintesi.
Storia
La scoperta della penicillina viene attribuita allo scozzese Alexander Fleming nel 1928; questo osservò che in una piastra di coltura contaminata da una muffa la crescita batterica era inibita; venne così creata la penicillina G capostipite di tutta la famiglia, usata ora solo come profarmaco per sintetizzare le vecchie penicilline.
La penicillina G era attiva solo su Gram positivi e per effettuare iniezioni endovenose doveva essere salificata (penicillina G sodica o potassica) ma ciò la rendeva estremamente caustica e dolorosa.
Il medico italiano Vincenzo Tiberio già nel 1895 pubblicò all'Università di Napoli uno studio sugli effetti di questa muffa che egli notò in un pozzo vicino alla sua casa di Arzano;[1] purtroppo le sue ricerche[2] non vennero ritenute interessanti dall'ambiente scientifico italiano e caddero nell'oblio e vennero riscoperte solo quaranta anni dopo la sua morte [3]. Altro tipo di penicillina fu scoperta da Mary Hunt su un melone comprato in un supermercato. Tale muffa, battezzata "muffa-Mary", aumentò di oltre dieci volte le capacità produttive e lanciò definitivamente la produzione su larga scala della penicillina [4].
Data l'elevata idrosolubilità della molecola si distribuiva male nell'organismo e occorreva una somministrazione ogni quattro ore. Si pensò a una forma più oleosa per iniezioni, così venne esterificata prima con la procaina e in seguito con la benzatina (degli anestetici locali) che permettevano di aumentare gli intervalli di somministrazione fino a 48 ore, poiché necessitavano di esterasi dei tessuti per staccarsi dalla penicillina. Infine venne modificata direttamente la molecola portando alla scoperta della penicillina V o fenossimetilpenicillina somministrabile anche per via orale ma ancora inefficace su Gram negativi e inibita dalle penicillasi. Le prime sperimentazioni della penicillina sull'uomo non ebbero grandi risultati; bisognava renderla più efficace. Con lo scoppio della seconda guerra mondiale cresceva infatti la richiesta di un antibiotico per le truppe e i civili colpiti dalle infezioni.
Si pensò di far arrivare campioni di muffe Penicillum, partendo dal presupposto che alcune producevano penicillina e altre meno, per trovare quella capace di produrre la maggior quantità di antibiotico.
È solo dal 1941, comunque, che la penicillina viene utilizzata contro infezioni batteriche. Nel 1943 l'industria americana, spinta dalla necessità di curare i feriti nel corso della seconda guerra mondiale, ne cominciò la produzione a livello industriale, rivoluzionando il mondo della medicina e creando una nuova era per la moderna farmacoterapia.
Descrizione
Le penicilline sono prodotte dal fungo Penicillium chrysogenum (precedentemente noto come Penicillium notatum). Sono composti beta-lattamici che contengono cioè un anello beta-lattamico (deriva dalla condensazione di una funzione carbossilica con l'ammina sul Cβ). La base è l'acido 6-ammino penicillanico. L'anello beta-lattamico è condensato con un anello tiazolidinico (è a 5 termini con S e N) e prende nome di nucleo penam.
Le penicilline sono disponibili sotto diverse preparazioni farmaceutiche: preparazioni somministrabili per via orale (sotto forma di capsule, compresse, sciroppi, polvere solubile, gocce), per via parenterale (sospensioni sterili liofilizzate in flaconi da ricostituire e somministrare poi per via sottocutanea, intramuscolare, endovenosa), ma anche supposte e ovuli, ecc., preparazioni somministrabili per via topica, come creme, pomate, unguenti, colliri, pomate oftalmiche. C'è un'analogia strutturale con il dipeptide D-Ala-D-Ala (anche per la lunghezza del legame) che è il substrato della transpeptidasi. L'anello β-lattamico è molto tensionato e quindi molto reattivo; quello a cinque termini è leggermente ripiegato (più reattivo): il nucleofilo O(-) serinico della transpeptidasi attacca il C carbonilico del β-lattamico per l'analogia e la reattività; si forma l'estere serinico che non è più idrolizzabile perché c'è grande ingombro sterico. È quasi una inibizione irreversibile che porta alla morte batterica.
A causa della presenza del legame ammidico, queste molecole vengono facilmente idrolizzate sia da acidi anche deboli sia da basi; è importante quindi controllare l'ambiente di conservazione per evitare perdita di attività.
Chimica
I gruppi funzionali principali sono:
carbossile in posizione 3
2 metili in posizione 2
gruppo amminico in posizione 6 acilato con acidi di tipo diverso, responsabili delle diverse caratteristiche delle penicilline.
Ci sono tre C asimmetrici:
C3 che ha configurazione assoluta S e lega il carbossile
C5 e C6 che hanno configurazione assoluta R, hanno ognuno un H in cis tra loro.
Il radicale R è responsabile della sensibilità all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, del legame con le proteine carrier, e al legame con le proteine batteriche PBPs che trasportano la penicillina all'interno della cellula.
Classificazione
Gruppo I: penicilline naturali (Benzilpenicillina, ecc)
Spettro d’azione ristretto ai cocchi G+, utilizzata per via parenterale. Inattivata dalle beta-lattamasi batteriche, è efficace per le infezioni sostenute da streptococchi (inclusi pneumococchi), gonococchi e meningococchi, tuttavia emergono sempre di più ceppi resistenti. Da tempo non è più farmaco di scelta per la meningite pneumococcica.
La penicillina benzatinica è una formulazione deposito a lento assorbimento, particolarmente utile nella terapia della sifilide; si utilizza anche per la profilassi della febbre reumatica.
Gruppo II: penicilline ad attività antistafilococcica di natura isossazolinica, resistenti alle beta-lattamasi stafilococciche (oxacillina, flucloxacillina, ecc)
L'unica indicazione per il loro uso sono le infezioni causate da stafilococchi resistenti alla penicillina G.
Gruppo III: aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina, ecc)
Sono gastro-resistenti perciò somministrabili anche per via orale; attive sia su Gram positivi sia Gram negativi (con l'eccezione diPseudomonas, Proteus e Klebsiella); hanno un basso legame farmaco-proteico (10%). Spettro d’azione ampio (cocchi G+ e G-), sono inattivate dalle beta-lattamasi; molti stafilococchi, ceppi di E. coli e ceppi di H. influenzae sono pertanto resistenti. Non dovrebbero essere utilizzate nei pazienti ospedalizzati senza aver effettuato dei test di sensibilità. Poiché sono sensibili alle beta-lattamasi si trovano anche in associazione con gli inibitori delle β-lattamasi.
Gruppo IV: Ureidopenicilline (mezlocillina, piperacillina, ecc.)
Si usano anche in associazione con inibitori delle beta-lattamasi. La piperacillina è la più attiva verso lo P. aeruginosa, l’aggiunta del tazobactam la rende efficace anche verso i ceppi resistenti alle ureidopenicilline; il suo spettro d’attività è comparabile a quello dei carbapenemi. Nelle setticemie da Pseudomonas (in particolare se presente neutropenia o endocardite) queste penicilline dovrebbero essere somministrate in associazione con aminoglicosidi.
Gruppo V: Carbossipenicilline (ticarcillina, carbenicillina, ecc.)
Caratteristiche
Naturali
Hanno uno spettro orientato principalmente sui Gram positivi.
Carbossipenicilline: Sono attive anche sui Gram negativi (per es. Pseudomonas aeruginosa); hanno uno scarso assorbimento per via orale che migliora se vengono esterificate, utili principalmente per patologie locali. Possono però dare disfunzione piastrinica.
Sulfossipenicilline: farmaci a uso ospedaliero a somministrazione parenterale utilizzati nei casi di ceppi resistenti.
Ureidopenicilline: sono le ultime penicilline sintetizzate e godono di un ampio spettro d'azione anche sui Gram negativi, in particolare su Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella.
Quelle resistenti alle penicillinasi sono attive solo su Gram positivi, somministrabili per via orale, hanno un elevato legame farmaco-proteina (97%) ma un'emivita breve. Sono importanti nel trattamento dei patogeni produttori di eso beta-lattamasi, in particolare dello Stafiloccocco aureo, anche se nel tempo hanno favorito lo svilupparsi di ceppi resistenti conosciuti come MRSA.[5]
^nel suo articolo pubblicato su Annali di Igiene sperimentale, scrisse: «Ho voluto osservare quale azione hanno sugli schizomiceti [batteri, ndr] i prodotti cellulari, solubili in acqua, di alcuni ifomiceti [un tipo di funghi, ndr] comunissimi: Penicillium glaucum, Mucor mucedo ed Aspergillus flavescens. […] Per le loro proprietà le muffe sarebbero di forte ostacolo alla vita e alla propagazione dei batteri patogeni»
