Doxiciclina

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Doxiciclina
Nome IUPAC
(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-2-[ammino(idrossi)metilidene]
-4-(dimetilammino)-5,10,11,12a-tetraidrossi
-6-metil-4a,5,5a,6-tetraidro-4H-tetracen-1,3,12-trione
Nomi alternativi
Dossiciclina anidra, Dossiciclina iclate, Dossiciclina Monoidrata, Dossitetraciclina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC22H24N2O8·H2O
Massa molecolare (u)444,43456 g/mol
Numero CAS564-25-0
Numero EINECS209-271-1
Codice ATCJ01AA02
PubChem54671203
DrugBankDBDB00254
SMILES
CC1C2=CC=CC(=C2C(=O)C3=C(C4(C(C(C13)O)C(C(=C(C4=O)C(=O)N)O)N(C)C)O)O)O
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua630
Temperatura di fusione201
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaantibiotici, tetracicline
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilitàalta
Legame proteico86-92%[1]
Metabolismoepatico
Emivita18-22 ore
Escrezione60% fecale e 40% renale[1]
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [2]
Modifica dati su Wikidata · Manuale

La doxiciclina [1] è un antibiotico che ha un'attività antibatterica ad ampio spettro ed è indicato in molte importanti patologie infettive. Appartiene alla classe antibiotica delle tetracicline e perciò, come altri farmaci di questa classe, interferisce con la sintesi proteica batterica. Si caratterizza per l'elevato assorbimento intestinale, la lunga durata d'azione terapeutica e l'ampio spettro d'azione che comprende batteri Gram-positivi e alcuni Gram-negativi, rickettsie, micoplasma, clamidia, alcuni micobatteri atipici e amebe.

Il farmaco interferisce con l'assorbimento di diversi ioni, per cui va evitata l'assunzione di composti che liberano ioni calcio, alluminio, magnesio o ferro (tipicamente presenti in molti integratori alimentari) per almeno due ore dopo la somministrazione dell'antibiotico[3].

Nel mondo si trova in commercio con diversi nomi commerciali[3], in Italia è in commercio con i nomi di Bassado (dal 1969) e Miraclin.

Farmacologia

Farmacodinamica

Doxiciclina, così come altre tetracicline, è dotata di attività prevalentemente batteriostatica. Il farmaco esercita il suo effetto antimicrobico tramite inibizione della sintesi proteica. La molecola inibisce il trasporto degli aminoacidi dall'aminoacil-t-RNA ai ribosomi impedendo il legame con la subunità 30S. Viene così impedita la formazione della catena peptidica e pertanto la sintesi delle proteine.
Le tetracicline, compreso doxiciclina, hanno uno spettro d'azione simile che comprende un'ampia gamma di germi Gram-positivi e Gram-negativi. Tra i germi sensibili gram positivi si segnalano: Bacillus anthracis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis. Comunque molti ceppi dei sopra citati batteri gram-positivi si sono dimostrati resistenti alle tetracicline. Pertanto è sempre raccomandata l'esecuzione di una coltura con relativo antibiogramma. Tra i batteri gram negativi: Bartonella bacilliformis, Brucella species, Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Calymmatobacterium granulomatis, Yersinia pestis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Francisella tularensis, Campylobacter fetus. Doxiciclina è attiva anche verso alcuni protozoi quali in particolare le amebe e il plasmodium falciparum.

Farmacocinetica

Doxiciclina dopo somministrazione orale viene quasi completamente assorbita dal tratto gastroenterico. L'assorbimento è da 2 a 4 volte superiore a quello di altre tetracicline e non viene influenzato dalla concomitante assunzione di cibo. Già a circa un'ora dalla somministrazione è possibile rilevare concentrazioni plasmatiche di farmaco terapeuticamente efficaci. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta a distanza di 2-4 ore (Tmax) dall'assunzione. L'emivita di doxiciclina è variabile tra le 16 e le 22 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è intorno all'82-93%. Circa il 60% del farmaco viene eliminato tramite le feci, mentre la quota rimanente è eliminata per via urinaria. Nei soggetti con alterata funzionalità renale non è richiesto un aggiustamento del dosaggio di doxiciclina, in questa popolazione infatti non si sono evidenziati fenomeni di accumulo. L'escrezione renale della molecola è lenta. Circa il 25% della dose assorbita viene eliminata entro 48 ore. Si deve inoltre tenere presente che in caso di insufficienza renale la quota di eliminazione dall'emuntorio renale si riduce, ma aumenta quella fecale.

Altre azioni

A dosi minori a quella a cui ha azione antibiotica, il composto agisce da inibitore delle matrici metalloproteasiche; a questo scopo degli studi ne hanno indagato l'uso in patologie legate all'azione di tali enzimi come l'erosione corneale ricorrente.[4]

In uno studio, un paziente con linfangioleiomiomatosi, una patologia ad andamento progressivo ed esito fatale, è stato trattato con buoni risultati con doxociclina;[5] in un altro studio, un paziente con broncopneunomatia cronica ostruttiva trattato con doxiciclina ha ottenuto un miglioramento della funzione polmonare e stabilizzazione dei sintomi.[6] Altri studi ne hanno indagato l'uso nell'artrite reumatoide[7] e sarcoidosi (al pari di altre tetracicline).[8]

In uno studio su cavie del 2017, l'insolita combinazione di doxiciclina e vitamina C ha dimostrato una potente azione citotossica nei confronti di alcune cellule progenitrici tumorali, dimostrandosi 100 volte più attivo di un composto utilizzato allo stesso scopo (il 2 deossi D-glucosio). Il meccanismo d'azione si crede risieda nel potere della doxiciclina di impedire alla cellula tumorale di utilizzare fonti di nutrienti diverse dal glucosio e della vitamina C di agire da inibitore della glicolisi quindi di utilizzare attivamente il glucosio.[9]

Usi clinici

Le indicazioni approvate da RCP[1] sono: infezioni da germi sensibili alle tetracicline: polmoniti, broncopolmoniti, bronchiti, tonsilliti, otite media, sinusiti, pielonefriti, cistiti, uretriti, prostatiti, foruncolosi, ascessi, ferite infette.

Off-Label

Viene utilizzato, anche, in aggiunta al chinino per il trattamento della malaria[10][11][12][13] da Plasmodium falciparum, e anche come profilassi della stessa nel caso gli altri farmaci mostrino fenomeni di resistenza.

Viene utilizzata in monodose come prima linea di trattamento contro il colera.

Usato preventivamente nelle zone ad alto rischio contro la leptospirosi.

Viene anche utilizzato per la cura della rosacea[14][15], in vari patologie causate da batteri ulceranti[16][17][18][19], malattia infiammatoria pelvica[20][21][22][23][24], acne volgare[25][26][27][28], sifilide[29][30][31][32], nel trattamento adiuvante delle sovrainfezioni dell'herpes simplex[29][33][34][35], e nella profilassi da esposizione all'antrace[36][37][38][39].

Effetti collaterali e indesiderati

In corso di terapia tra gli effetti indesiderati registrati con maggiore frequenza abbiamo vomito, nausea, anoressia, tinnito, diarrea, orticaria, fotosensibilità.
In alcuni pazienti è possibile che si verifichino disfagia, ulcere esofagee, dolore retrosternale e altri effetti avversi di natura gastrointestinale. Per ridurre l'incidenza di questi effetti collaterali viene raccomandato di assumere doxiciclina con abbondante acqua, preferibilmente in posizione eretta e almeno un'ora prima di coricarsi. È opportuno interrompere la somministrazione dell'antibiotico se compaiono disfagia o dolore retrosternale.
La somministrazione di doxiciclina a dosi elevate e per periodi di trattamento prolungati (in genere superiori a due settimane) può causare epatotossicità.[40][41] Questi pazienti vanno attentamente monitorati e, se necessario, si deve provvedere a sospendere l'antibiotico.

Controindicazioni

È controindicata in pazienti con ipersensibilità nota al farmaco, nei bambini sotto i 12 anni di età e in gravidanza, poiché si fissa nelle ossa (può provocare una permanente colorazione grigia dei denti). È escreta nel latte materno quindi si sconsiglia di allattare entro quattro giorni dall'ultima assunzione di doxiciclina. Di solito è ben tollerata ma può dare reazioni cutanee di fotosensibilità (eritema), soprattutto negli individui caucasici (fastidioso contrattempo se si pensa di andare in vacanza per prendere il sole e si usa in profilassi). Non deve essere somministrata a pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) perché si pensa possa esacerbare delle crisi. Può interferire con terapie anticoagulanti orali. Il reflusso gastroesofageo costituisce una controindicazione relativa.

Gravidanza e allattamento

Non esistono studi adeguati e controllati sull'uso di doxiciclina nelle donne in stato di gravidanza. La gran parte dei casi riportati riguarda un'esposizione di breve durata, generalmente nel primo trimestre di gravidanza. Non esistono invece dati per verificare gli effetti di una terapia di lungo termine, come per esempio quella richiesta dal trattamento a seguito di esposizione all'antrace.
Uno studio caso-controllo (18.515 madri di bambini con anomalie congenite e 32.804 madri di neonati senza anomalie congenite) ha dimostrato una debole associazione ma statisticamente significativa, tra le malformazioni totali e l'uso di doxiciclina in qualsiasi momento durante la gravidanza.
La Food and Drug Administration ha inserito doxiciclina in classe D per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci in cui studi, adeguati e ben controllati o di tipo osservazionale, su donne in gravidanza hanno dimostrato un rischio per il feto. Tuttavia, i benefici della terapia per la madre possono superare il rischio potenziale per il feto.[42][43]
Doxiciclina assunta nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può comportare il rischio di alterata pigmentazione dei denti nella prole.

Poiché le tetracicline sono secrete nel latte materno, il loro impiego durante l'allattamento è controindicato. Inoltre va ricordato che l'uso delle tetracicline durante il periodo di formazione dei denti nel bambino (dalla seconda metà della gravidanza a tutta la prima infanzia) può causare pigmentazione dentaria permanente (giallo-bruna). La colorazione anomala dei denti viene osservata con maggiore frequenza dopo trattamenti prolungati con le tetracicline, anche se sono stati riportati casi in pazienti trattati per periodi brevi e ripetuti.[44] Doxiciclina, comunque, ha un minore rischio di colorazione dentaria rispetto alle altre tetracicline, per il suo minore legame con il calcio.[45][46]

Interazioni

  • Anticoagulanti (warfarin, acenocumarolo): la contemporanea assunzione con tetracicline può deprimere l'attività protrombinica. Pertanto in caso di associazione con farmaci anticoagulanti è opportuno monitorare l'indice INR e se necessario adeguare la dose dell'anticoagulante.
  • Ferro, antiacidi, lassativi, sucralfato (contenente alluminio), preparati multivitaminici (contenenti manganese o zinco), bicarbonato di sodio, colestipolo o colestiramina: la co-somministrazione di queste molecole con la tetraciclina può ridurre l'assorbimento della doxiciclina. Al fine di ridurre l'effetto interferente l'antibiotico deve essere somministrato un'ora dopo la loro assunzione oppure 4 ore prima.
  • Contraccettivi orali: la concomitante assunzione di doxiciclina può comportare una riduzione di efficacia della pillola anticoncezionale. È quindi opportuno che la coppia adotti misure di contraccezione alternative.
  • Litio, metotressato, digossina: in letteratura medica sono stati segnalati casi di incremento dei livelli plasmatici di doxiciclina in caso di terapia concomitante.
  • l'assorbimento è influenzato positivamente da digossina, levetiracetam e tacrolimus.[47]

Note

  1. ^ a b c d Bassado RCP, su torrinomedica.it. URL consultato l'8 luglio 2010.
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 17.10.2012 riferita al cloridirato emitanolato emiidrato (iclato)
  3. ^ a b DrugBank - Doxiciclina, su drugbank.ca. URL consultato l'8 luglio 2010.
  4. ^ D. Dursun, M. C. Kim e A. Solomon, Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids, in American Journal of Ophthalmology, vol. 132, n. 1, July 2001, pp. 8–13. URL consultato il 17 giugno 2017.
  5. ^ Marsha A. Moses, Jay Harper e Judah Folkman, Doxycycline treatment for lymphangioleiomyomatosis with urinary monitoring for MMPs, in The New England Journal of Medicine, vol. 354, n. 24, 15 giugno 2006, pp. 2621–2622, DOI:10.1056/NEJMc053410. URL consultato il 17 giugno 2017.
  6. ^ Prashant S. Dalvi, Anil Singh e Hiren R. Trivedi, Effect of doxycycline in patients of moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease with stable symptoms, in Annals of Thoracic Medicine, vol. 6, n. 4, October 2011, pp. 221–226, DOI:10.4103/1817-1737.84777. URL consultato il 17 giugno 2017.
  7. ^ Robert A. Greenwald, The road forward: the scientific basis for tetracycline treatment of arthritic disorders, in Pharmacological Research, vol. 64, n. 6, December 2011, pp. 610–613, DOI:10.1016/j.phrs.2011.06.010. URL consultato il 17 giugno 2017.
  8. ^ H. Bachelez, P. Senet e J. Cadranel, The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis, in Archives of Dermatology, vol. 137, n. 1, January 2001, pp. 69–73. URL consultato il 17 giugno 2017.
  9. ^ pmhdev, Antibiotics and vitamin C could kill cancer cells - National Library of Medicine, su PubMed Health. URL consultato il 17 giugno 2017.
  10. ^ P. Massey, DN. Durrheim; R. Speare, Inadequate chemoprophylaxis and the risk of malaria., in Aust Fam Physician, vol. 36, n. 12, dicembre 2007, pp. 1058-60, PMID 18075636.
  11. ^ N. Senn, V. D'Acremont; P. Landry; B. Genton, Malaria chemoprophylaxis: what do the travelers choose, and how does pretravel consultation influence their final decision., in Am J Trop Med Hyg, vol. 77, n. 6, dicembre 2007, pp. 1010-4, PMID 18165513.
  12. ^ KT. Batty, AS. Law; V. Stirling; BR. Moore, Pharmacodynamics of doxycycline in a murine malaria model., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 51, n. 12, dicembre 2007, pp. 4477-9, DOI:10.1128/AAC.00529-07, PMID 17876000.
  13. ^ S. Briolant, M. Baragatti; P. Parola; F. Simon; A. Tall; C. Sokhna; P. Hovette; MM. Mamfoumbi; JL. Koeck; J. Delmont; A. Spiegel, Multinormal in vitro distribution model suitable for the distribution of Plasmodium falciparum chemosusceptibility to doxycycline., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 53, n. 2, febbraio 2009, pp. 688-95, DOI:10.1128/AAC.00546-08, PMID 19047651.
  14. ^ B. Culp, N. Scheinfeld, Rosacea: A Review., in P T, vol. 34, n. 1, gennaio 2009, pp. 38-45, PMID 19562004.
  15. ^ M. Alonso Fernández, [Oesophageal ulcer and doxycycline], in Aten Primaria, vol. 36, n. 4, settembre 2005, p. 224, PMID 16153379.
  16. ^ SL. Segelnick, MA. Weinberg, Recognizing doxycycline-induced esophageal ulcers in dental practice: a case report and review., in J Am Dent Assoc, vol. 139, n. 5, maggio 2008, pp. 581-5, PMID 18451374.
  17. ^ RS. Machado, MR. Silva; A. Viriato, Furazolidone, tetracycline and omeprazole: a low-cost alternative for Helicobacter pylori eradication in children., in J Pediatr (Rio J), vol. 84, n. 2, pp. 160-5, DOI:10.2223/JPED.1772, PMID 18372934.
  18. ^ K. Trcko, M. Belic; J. Miljković, Ulcus vulvae acutum., in Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat, vol. 16, n. 4, dicembre 2007, pp. 174-6, PMID 18204749.
  19. ^ K. Sardana, VK. Garg; P. Arora; N. Khurana, Malignant transformation of donovanosis (granuloma inguinale) in a HIV-positive patient., in Dermatol Online J, vol. 14, n. 9, 2008, p. 8, PMID 19061590.
  20. ^ CL. Haggerty, PA. Totten; SG. Astete; S. Lee; SL. Hoferka; SF. Kelsey; RB. Ness, Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic inflammatory disease., in Sex Transm Infect, vol. 84, n. 5, ottobre 2008, pp. 338-42, DOI:10.1136/sti.2008.030486, PMID 18445635.
  21. ^ A. Piyadigamage, J. Wilson, Improvement in the clinical cure rate of outpatient management of pelvic inflammatory disease following a change in therapy., in Sex Transm Infect, vol. 81, n. 3, giugno 2005, pp. 233-5, DOI:10.1136/sti.2004.012377, PMID 15923292.
  22. ^ S. Metz-Gercek, A. Maieron; R. Strauss; P. Wieninger; P. Apfalter; H. Mittermayer, Ten years of antibiotic consumption in ambulatory care: trends in prescribing practice and antibiotic resistance in Austria., in BMC Infect Dis, vol. 9, 2009, p. 61, DOI:10.1186/1471-2334-9-61, PMID 19439064.
  23. ^ G. Walder, H. Meusburger; H. Hotzel; A. Oehme; W. Neunteufel; MP. Dierich; R. Würzner, Chlamydophila abortus pelvic inflammatory disease., in Emerg Infect Dis, vol. 9, n. 12, dicembre 2003, pp. 1642-4, PMID 14720414.
  24. ^ J. Paavonen, W. Eggert-Kruse, Chlamydia trachomatis: impact on human reproduction., in Hum Reprod Update, vol. 5, n. 5, pp. 433-47, PMID 10582782.
  25. ^ MK. Singhi, BC. Ghiya; RK. Dhabhai, Comparison of oral azithromycin pulse with daily doxycycline in the treatment of acne vulgaris., in Indian J Dermatol Venereol Leprol, vol. 69, n. 4, pp. 274-6, PMID 17642910.
  26. ^ JY. Choi, MS. Piao; JB. Lee; JS. Oh; IG. Kim; SC. Lee, Propionibacterium acnes stimulates pro-matrix metalloproteinase-2 expression through tumor necrosis factor-alpha in human dermal fibroblasts., in J Invest Dermatol, vol. 128, n. 4, aprile 2008, pp. 846-54, DOI:10.1038/sj.jid.5701188, PMID 18049448.
  27. ^ S. Feldman, RE. Careccia; KL. Barham; J. Hancox, Diagnosis and treatment of acne., in Am Fam Physician, vol. 69, n. 9, maggio 2004, pp. 2123-30, PMID 15152959.
  28. ^ R. Skidmore, R. Kovach; C. Walker; J. Thomas; M. Bradshaw; J. Leyden; C. Powala; R. Ashley, Effects of subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate acne., in Arch Dermatol, vol. 139, n. 4, aprile 2003, pp. 459-64, DOI:10.1001/archderm.139.4.459, PMID 12707093.
  29. ^ a b D. Pao, BT. Goh; JS. Bingham, Management issues in syphilis., in Drugs, vol. 62, n. 10, 2002, pp. 1447-61, PMID 12093314.
  30. ^ RK. Edwards, Syphilis in women., in Prim Care Update Ob Gyns, vol. 7, n. 5, settembre 2000, pp. 186-191, PMID 11025269.
  31. ^ National guideline for the management of early syphilis. Clinical Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases)., in Sex Transm Infect, 75 Suppl 1, agosto 1999, pp. S29-33, PMID 10616379.
  32. ^ A. Gamenthaler, N. Moon; S. Lucero; T. Miroshnikova; JA. Giron, Colitis and gastroparesis associated with syphilis in an HIV-infected person with an undetectable viral load., in AIDS Read, vol. 19, n. 6, pp. 230-2, 244, PMID 19642241.
  33. ^ KE. Miller, DE. Ruiz; JC. Graves, Update on the prevention and treatment of sexually transmitted diseases., in Am Fam Physician, vol. 67, n. 9, maggio 2003, pp. 1915-22, PMID 12751653.
  34. ^ S. Nagano, JY. Perentes; RK. Jain; Y. Boucher, Cancer cell death enhances the penetration and efficacy of oncolytic herpes simplex virus in tumors., in Cancer Res, vol. 68, n. 10, maggio 2008, pp. 3795-802, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-6193, PMID 18483263.
  35. ^ Per le modalità si veda British national formulary, Guida all'uso dei farmaci 4 edizione pp.519 e 521, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
  36. ^ HS. Heine, J. Bassett; L. Miller; JM. Hartings; BE. Ivins; ML. Pitt; D. Fritz; SL. Norris; WR. Byrne, Determination of antibiotic efficacy against Bacillus anthracis in a mouse aerosol challenge model., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 51, n. 4, aprile 2007, pp. 1373-9, DOI:10.1128/AAC.01050-06, PMID 17296745.
  37. ^ NM. M'ikanatha, KG. Julian; AR. Kunselman; RC. Aber; JT. Rankin; E. Lautenbach, Patients' request for and emergency physicians' prescription of antimicrobial prophylaxis for anthrax during the 2001 bioterrorism-related outbreak., in BMC Public Health, vol. 5, gennaio 2005, p. 2, DOI:10.1186/1471-2458-5-2, PMID 15634353.
  38. ^ N. Hupert, W. Chege; GM. Bearman; FN. Pelzman, Antibiotics for anthrax: patient requests and physician prescribing practices during the 2001 New York City attacks., in Arch Intern Med, vol. 164, n. 18, ottobre 2004, pp. 2012-6, DOI:10.1001/archinte.164.18.2012, PMID 15477436.
  39. ^ CW. Shepard, M. Soriano-Gabarro; ER. Zell; J. Hayslett; S. Lukacs; S. Goldstein; S. Factor; J. Jones; R. Ridzon; I. Williams; N. Rosenstein, Antimicrobial postexposure prophylaxis for anthrax: adverse events and adherence., in Emerg Infect Dis, vol. 8, n. 10, ottobre 2002, pp. 1124-32, PMID 12396927.
  40. ^ F. Lienart, M. Morissens; P. Jacobs; J. Ducobu, Doxycycline and hepatotoxicity., in Acta Clin Belg, vol. 47, n. 3, 1992, pp. 205-8, PMID 1332350.
  41. ^ PC. Heaton, SR. Fenwick; DE. Brewer, Association between tetracycline or doxycycline and hepatotoxicity: a population based case-control study., in J Clin Pharm Ther, vol. 32, n. 5, Ott 2007, pp. 483-7, DOI:10.1111/j.1365-2710.2007.00853.x, PMID 17875115.
  42. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 13 novembre 2013.
  43. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  44. ^ UG. Stauffer, [Tooth changes caused by tetracycline in the fetus, infant and child]., in Schweiz Med Wochenschr, vol. 97, n. 9, Mar 1967, pp. 291-3, PMID 4869516.
  45. ^ Patricia Schlagenhauf-Lawlor, Travelers' Malaria, PMPH-USA, 1º dicembre 2007, p. 151, ISBN 978-1-55009-336-0. URL consultato il 4 agosto 2012.
  46. ^ Dr J G Buch, Quick Review of Pharmacology, Quick Review of Pharmacology, p. 272. URL consultato il 4 agosto 2012.
  47. ^ Interazioni tra farmaci, nuovo modello svela quali non somministrare insieme | Farmacista33, su www.farmacista33.it. URL consultato il 1º marzo 2024.

Bibliografia

  • British national formulary, Guida all'uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
  • Lusofarmaco, Farmabank 2006, Salerno, momento medico, 2005.
  • Joel Hardman, Limbird Lee E., Molinoff Perry B, Ruddon, Raymond W., Goodman Gilman Alfred, Le basi farmacologiche della terapia(9ª edizione), Milano, McGraw-Hill, 1997, ISBN 88-386-2072-5.

Altri progetti

  Portale Chimica