Mifepriston (RU-486) – otrzymywany syntetycznie organiczny związek chemiczny z grupy steroidów, pochodna noretysteronu. Jest antagonistą receptora progesteronowego o działaniu poronnym w okresie pierwszych dwóch trymestrów ciąży. Stosowany w mniejszych dawkach służy jako środek do antykoncepcji doraźnej (przeznaczenie niezaaprobowane prawnie). Pierwotnie wytworzony w laboratorium firmy Roussel Uclaf, aktualnie znajduje się na licencji spółek Danco Laboratories (dystrybucja na terenie Stanów Zjednoczonych pod nazwą handlową Mifeprex), Exelgyn Laboratories (Europa i inne kontynenty, Mifegyne) i Nordic Drugs (Mifegyne). Z powodu wywieranego wpływu w większości krajów obrót jest ściśle monitorowany. W Polsce środek nie został dopuszczony do obrotu.
Aborcja farmakologiczna z zastosowaniem mifepristonu jest oceniana względnie bezpieczna alternatywa dla zabiegu ginekologicznego wobec kobiet przed 49 dniem ciąży (licząc od czasu ostatniej miesiączki), u których nie stwierdzono żadnych przeciwwskazań. Do najistotniejszych działań niepożądanych należą bóle brzucha, skurcze macicy i krwawienie z dróg rodnych.
Historia
W kwietniu 1980 roku chemik Georges Teutsch zsyntetyzował po raz pierwszy związek, oznaczony początkowo jako RU-486 (skrótowiec od Roussel-Uclaf, substancja nr 38 486). Pracował on w tym czasie nad rozwojem leków będących antagonistami receptora glukokortykoidowego (poszukiwanych w celu poprawy terapii m.in. zespołu Cushinga). Otrzymany produkt okazał się jednak znacznie silniej blokować działanie pokrewnych strukturalnie receptorów dla progesteronu[3][4]. Endokrynolog Étienne-Émile Baulieu, konsultant firmy Roussel-Uclaf, zaproponował w październiku 1981 roku, aby sprawdzić jego skuteczność jako środka do wywoływania aborcji (do tej pory jedynym skutecznym i w miarę bezpiecznym rozwiązaniem pozostawały analogiprostaglandyn). Pierwsze próby przeprowadzono na 11 pacjentkach szpitala Uniwersytetu Genewskiego pod nadzorem ginekologa Waltera Herrmana[3][5]. Sukces ogłoszono oficjalnie 19 kwietnia 1982 roku, równolegle w prasie codziennej i na łamach publikacji Francuskiej Akademii Nauk. 9 października 1987 rozpoczęły się ogólnoświatowe próby kliniczne mające na celu stwierdzenie przydatności oraz uchwycenie działań niepożądanych mifepristonu. Uczestniczyło w nich ponad 20 000 kobiet (poddających się aborcji), które otrzymywały mifepriston z jednym z dostępnych analogów prostaglandyn (początkowo sulproston i gemeprost, później mizoprostol). Na podstawie ich wyników środek zarejestrowano najpierw we Francji i Chińskiej Republice Ludowej (1988), potem również w innych krajach[3][6].
Decyzja ta od początku budziła sprzeciw stowarzyszeń pro-life. Swoje wątpliwości wyraził również sam koncern Hoechst AG (od 1999 roku Aventis, część późniejszej grupy Sanofi-Aventis), będący większościowym udziałowcem w Russel Uclaf. 21 października 1988 rada nadzorcza spółki przegłosowała (stosunkiem 16:4) zaniechanie dalszej produkcji specyfiku, co ogłoszono publicznie 26 października[3][7]. Dwa dni później rząd Francji (gabinet Michela Rocarda z Partii Socjalistycznej) zażądał od Russel Uclaf wznowienia dystrybucji tego środka, powołując się na interes publiczny[3][8]. Francuski minister zdrowia Claude Évin (PS) wyjaśniał: „Nie mogę pozwolić, aby dyskusja na temat aborcji miała pozbawić kobiety produktu będącego dowodem postępu w medycynie. Odkąd przyznano rządowe pozwolenie na obrót RU-486, jest on traktowany jako dobro należne wszystkim kobietom, a nie tylko własność producenta”[3]. W okresie od kwietnia 1988 roku do lutego 1990 roku, 34 000 Francuzek skorzystało z darmowego dostępu do preparatu. Russel Uclaf uruchomił sprzedaż mifepristonu dla szpitali na normalnych warunkach ponownie w 1990 roku pod nazwą Mifegyne po cenie (wynegocjowanej z rządem Francji) 48 USD za dawkę 600 mg[3].
Laboratorium firmy Hoechst AG
Mifegyne został następnie dopuszczony do użytku w Wielkiej Brytanii (1 lipca 1991)[9] oraz w Szwecji (październik 1992)[10]. Przewodniczący Hoechst AG Wolfgang Hilger, praktykujący katolik, przeciwstawiał się dalszemu rozszerzaniu rynku zbytu aż do przejścia na emeryturę w kwietniu 1994 roku[3][11]. W maju 1994 roku Russel-Uclaf poinformował o ofiarowaniu praw do preparatu na terenie USA organizacji pozarządowej Population Council[12], która udostępniła licencję Danco Laboratories LLC (rejestracja w 1995 roku w Nowym Jorku). Mifepriston (nazwa handlowa Mifeprex) jest jedynym produktem tej firmy. 28 września 2000 roku uzyskał on pozytywną opinię amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA)[13]. 8 kwietnia 1997 roku, po wykupieniu całości akcji Russel Uclaf[14], Hoechst AG ogłosił zaprzestanie dalszej produkcji i przekazanie praw do mifepristonu (Mifegyne; generował 3,44 mln USD z 30 mld USD obrotów spółki) poza terenem Stanów Zjednoczonych na rzecz Exelgyn S.A., spółki, której szefem pozostawał były dyrektor Roussel-Uclaf Edouard Sakiz[15]. W 1999 roku Exelgyn wygrał dla swojego jedynego produktu prawa dystrybucji w 11 kolejnych krajach oraz 28 następnych na przestrzeni kolejnej dekady[16]. W 2005 roku mifepriston razem z misoprostolem dopisano do Listy Leków Podstawowych WHO (ang. WHO Model Lists of Essential Medicines)[17], a decyzję uzasadniając potrzebą niesienia pomocy kobietom z krajów rozwijających się, które nie mają dostępu do infrastruktury chirurgicznej[18]. Ostatnimi krajami europejskimi, które wyraziły zgodę na dystrybucję mifepristonu, są Włochy, Portugalia i Rumunia (stan na 2009). Biskup Elio Sgreccia z Papieskiej Akademii Życia wyraził swoje ubolewanie z tego powodu i przypomniał, że aborcja farmakologiczna z użyciem mifepristonu jest w świetle wiary zabójstwem, a więc czynem, za który grozi ekskomunika[19].
Wskazania
Na terenie Wielkiej Brytanii mifepriston (rozprowadzany jako Mifegyne, Exelgyn Laboratories oraz Mifegynec, Nordic Drugs[20]) może być przepisany z następujących wskazań[21][22]:
w kombinacji z mizoprostolem: zakończenie ciąży wewnątrzmacicznej do wieku 63 dni (poza Wielką Brytanią i Szwecją zwykle do 49 dni)
w kombinacji z gemeprostem: zakończenie ciąży między 13 a 24 tygodniem (Wielka Brytania)
rozszerzenie i zmniejszenie napięcia mięśniówki szyjki macicy przed mechaniczną ewakuacją płodu
W Stanach Zjednoczonych mifepriston – wytwarzany na terenie Chin[23] i sprzedawany pod nazwą handlową Mifeprex przez Danco Laboratories – jest zarejestrowany przez Agencję Żywności i Leków (FDA) wyłącznie do przerywania ciąży wewnątrzmacicznej w wieku nieprzekraczającym 49 dni.
Postępowanie kliniczne
Zgodne ze wskazaniami – przerywanie ciąży
Embrion po całkowicie samoistnym poronieniu w ok. 6. tygodniu od poczęcia
Sposób dawkowania zaakceptowany przez FDA polega na jednokrotnym podaniu 600 mg mifepristonu, po wcześniejszym odbyciu konsultacji lekarskiej. Dwa dni później kobieta otrzymuje 400 μg mizoprostolu w celu pobudzenia skurczów[24].
Proponowana metoda doprowadziła do skutecznej aborcji w 96–99% ciąż do 49. dnia[25]. W pojedynczym amerykańskim badaniu wieloośrodkowym notowana skuteczność była niższa (92%), co autorzy przypisywali brakowi doświadczenia personelu na terenie USA (wrzesień 1994 – wrzesień 1995) oraz sposobowi przeprowadzenia samego eksperymentu[26]. Sam mifepriston ma tylko umiarkowane działanie poronne[27]. Mizoprostol może być przyjęty 24–72 h po mifepristonie, dając zbliżony efekt[28]. Forma dopochwowa ma przewagę nad doustną i w takim układzie jest skuteczny do 63 dnia ciąży[29][30].
W Europie i Chinach po przyjęciu mizoprostolu kobieta pozostaje pod obserwacją kliniczną jeszcze przez okres kilku godzin (w USA jest ona tylko zalecana[31]). Po wydaleniu szczątków sprawdzana jest całkowitość zabiegu. Jeżeli nie nastąpi wydalenie tkanek martwego płodu w tym czasie, badanie ginekologiczne może stwierdzić stopień zaawansowania procesu przed otrzymaniem wypisu. Kolejny raz pacjentka przychodzi 1–2 tygodnie później. Wówczas następuje kolejne badanie fizykalne, ewentualnie razem z USG. Przy stwierdzeniu niepowodzenia oferowana jest aborcja chirurgiczna. Wiek ciąży był najlepszym pojedynczym czynnikiem prognozującym ewentualne niepowodzenia w wywoływaniu aborcji[32].
wszystkie metody przerywania ciąży w pierwszym trymestrze niosą za sobą małe ryzyko porażki, która wymusza usunięcie płodu zabiegiem chirurgicznym
ryzyko powikłań dla różnych sposobów farmakologicznych waha się między 0,1 a 1,4%; w wypadku aborcji chirurgicznej wynosi ok. 0,23%
aborcja farmakologiczna z użyciem mifepristonu i prostaglandyny jest rozwiązaniem najbardziej skutecznym do 7 tygodnia ciąży (czyli 49 dnia)
między 7. a 9. tygodniem ciąży zastosowanie mifepristonu i prostaglandyny będzie nadal właściwą metodą.
Szczegółowe schematy dawkowania są dostępne zarówno w krajowych wytycznych, jak i w publikacjach z serii British National Formulary[22].
Mifepriston jest również skuteczny w wypadku stwierdzonej wcześniej patologii ciąży. Chociaż w wypadku pustego jaja płodowego lub wewnątrzmacicznej śmierci płodu zwykle preferuje się interwencję chirurgiczną, można dokonać wcześniejszej próby aborcji farmakologicznej. W kombinacji z prostaglandynami osiągano wówczas zadowalające rezultaty[35]. Zmniejszenie napięcia mięśniówki szyjki macicy ułatwia też użycie narzędzi mechanicznych[36]. Sposób nie jest zalecany przy poronieniu częściowym spontanicznym[37][38].
Zastosowania off-label
Antykoncepcja
Mifepriston może być również użyty jako środek do antykoncepcji awaryjnej (ang. emergency contraception). Zastosowany po stosunku, ale przed rozpoczęciem owulacji, jest w stanie jej zapobiec i w ten sposób nie dopuścić do zapłodnienia. Dawka 10 mg nie jest tak skuteczna jak 600 mg, ale ma mniej działań niepożądanych[39]. Należy zwrócić uwagę, że zarówno Mifeprex jak i Mifegyne są dostępne tylko w postaci tabletek po 200 mg[40]. Dawki tego rzędu nie tylko zaburzają jajeczkowanie, lecz również zmieniają stopień ekspresji receptorów steroidowych we wnętrzu jajowodu, zapobiegają zmianom endometrium i skutecznie blokują implantację zarodka[41]. Dość wysoki koszt i brak na rynku optymalnej dawki są przyczyną braku rejestracji tego wskazania[27].
Główną obawą przy długotrwałym stosowaniu mifepristonu jest możliwość wywierania niezrównoważonego wpływu przez estrogeny. Problem zostanie najpewniej rozwiązany uzyskaniem związków o bardziej pożądanych właściwościach[42].
Stosowany systematycznie jako środek antykoncepcyjny zapobiega owulacji w dawce 2 mg (ilość 1 mg jest nieskuteczna). Pojedyncza dawka 10 mg potrafi opóźnić jajeczkowanie o 3–4 dni i jest równie dobrym środkiem antykoncepcji doraźnej jak 1,5 mg lewonorgestrelu (sztuczny gestagen)[43]. Inne badania również wykazywały zbliżoną skuteczność, podobne działania niepożądane oraz uzyskały akceptację ze strony pacjentek[44].
Inną metodą antykoncepcji jest wymuszenie menstruacji po 27 dniu cyklu miesiączkowego (zdecydowanie dłuższy odstęp od momentu zapłodnienia niż w wypadku standardowych metod). Z 62 osób leczonych w ten sposób (600 mg mifepristonu) w ciążę zaszła jedna kobieta[45].
Pozostałe
Antykoncepcja awaryjna zawierająca mifepriston
W drugiej fazie badań klinicznych sprawdzano przydatność mifepristonu jako doustnego środka antykoncepcyjnego do długotrwałego stosowania oraz jako leku w terapii mięśniaków macicy, endometriozy, ciężkiej depresji z objawami psychotycznymi (według klasyfikacji ICD-10 podtyp F33.3), jaskry, oponiaków, raka piersi, raka jajników i raka prostaty. Długotrwałe (ponad 10 lat) podawanie środka pacjentom z zespołem Cushinga nie wiązało się dotąd z żadnymi działaniami niepożądanymi[46].
Z uwagi na oddziaływanie in vivo z białkiem regulatorowym vpr wirusa HIV próbowano włączyć go jako element terapii antyretrowirusowej. W badaniach klinicznych nie zademonstrowano jednak żadnej dodatkowej korzyści[47][48][43][49]. Aktualnie bada się przydatność mifepristonu w leczeniu przewlekłej choroby wieloobjawowej (ang. chronic multisymptom illness, CMI; termin zbliżony znaczeniowo do „syndromu Zatoki Perskiej”, według klasyfikacji ICD-10 jest tylko stanem lękowym)[50]. Środek nie został dopuszczony przez FDA wobec żadnego z powyższych wskazań.
Dość obiecujące są perspektywy zastosowania mifepristonu do terapii depresji psychotycznej, formy depresji opornej na normalne leczenie[51]. Pierwsze badanie z użyciem podwójnie ślepej próby przyniosło wyraźne efekty, jednak opierało się na niewielkiej liczbie pacjentów oraz krótkim czasie obserwacji[52].
Przy leczeniu endometriozy dawkowanie wynosiło 25–100 mg/dzień. Dawki powyżej 50 mg powodowały zmniejszenie dolegliwości bólowych i w 55% wiązały się z częściowym zanikiem zmian, bez znaczących efektów ubocznych[53][54]. Mniejsze ilości mogą nie wpływać na przebieg choroby[55].
W przemyśle biotechnologicznym mechanizm wiązania się mifepristonu z receptorem progesteronowym posłużył za podstawę do opracowania indukowanego systemu ekspresji genówGeneSwitch[56]. Wprowadzany do organizmu w formie plazmidu, ma on wzmagać ekspresję insuliny, erytropoetyny, hormonu wzrostu, itp.[56][57][58] Mifepriston (w bardzo niskich stężeniach) odgrywa rolę sygnału, niezbędnego do podtrzymania produkcji – przy zaprzestaniu jego stosowania proces ustaje.
Przeciwwskazania
Zgodnie z zaleceniami, Mifepriston jest przeciwwskazany kobiecie, u której minęło więcej niż 70 dni od pierwszego dnia ostatniej miesiączki, a także kobiecie, która:
ma reakcję alergiczną na mifepriston, misoprostol lub podobne preparaty [59][60].
W informacjach na temat działania tego środka amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zaznacza, że nie do końca poznany jest wpływ na osoby cierpiące z powodu chorób przewlekłych, będące powyżej 35. roku życia oraz palących ponad 10 papierosów dziennie. Grupy te były systematyczne wykluczane z badań klinicznych i powinny być traktowane ze szczególną ostrożnością[59].
Działania niepożądane
Stwierdzone u ludzi
Producent opublikował dane na temat działań niepożądanych zaobserwowanych u pierwszych 80 000 kobiet, które otrzymały specyfik; stwierdzono 139 komplikacji[61]. Według komunikatu ACOG z 2004 roku odsetek zgonów związanych z zażyciem RU-486 wynosi 0,8 na 100 000 wykonanych procedur. Liczbę tę powinno się przyrównać do śmiertelności po poronieniu spontanicznym (1 na 100 000), po przyjęciu dożylnie penicyliny (2 na 100 000) oraz okołoporodowej (12 na 100 000)[62].
W ciągu prób klinicznych prawie wszystkie pacjentki, którym podano mifepriston, doświadczały bólów brzucha, skurczów macicy oraz pokrwawiania lub plamienia z pochwy przez 9–16 dni. U 8% badanych okres krwawienia przedłużał się ponad 1 miesiąc[63]. W 0,1% przypadków z powodu krwawienia trzeba było przeprowadzić transfuzję[42]. Krwawienia nie występowały przy przewlekłym (eksperymentalnym) stosowaniu preparatu przeciwko mięśniakom macicy[64]; znowu w badaniu innej grupy kobiet dwukrotnie zanotowano ciężki krwotok[65].
Do rzadziej spotykanych działań niepożądanych zaliczyć można nudności, wymioty, biegunkę, zawroty głowy, zmęczenie i gorączkę[59]. Jednym ze sporadycznie spotykanych, ale poważnych stanów, jest zapalenie narządów miednicy[66]. Dotychczas nie przeprowadzono długoterminowych prób, które mogłyby stwierdzić rakotwórcze działanie mifepristonu. Zmiany w poziomach enzymów wątrobowych podczas stosowania mifepristonu były niewielkie i nie spełniały kryteriów diagnostycznych uszkodzenia narządu[67][68][69][70]. Odsetek wad wrodzonych u dzieci, które były narażone na działanie mifepristonu i mizoprostolu w czasie ciąży jest bardzo niski[71]. Nie da się też określić, który składnik terapii byłby za nie odpowiedzialny[72].
W wypadku nadmiernego krwawienia lub niekompletnego poronienia wymagana jest interwencja lekarska (np. aspiracja próżniowa). Podczas prób klinicznych pomocy chirurgicznej (z różnych przyczyn) wymagało łącznie od 4,5 do 7,9% pacjentek[59].
Zmiany histopatologiczne
Badania histopatologiczne endometrium, wykonywane u kobiet stosujących mifepriston, były przedmiotem nieporozumień. W dużym odsetku (28%) preparatów była opisywana hiperplazja[73]; po konsultacji w ośrodkach referencyjnych ilość rozpoznań spadła do 14%. Prace przeprowadzone pod patronatem Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) stwierdziły, że powstałe zmiany nie są konsekwencją wzrostu aktywności mitotycznej (co pokrywa się z wynikami badań farmakologicznych). Brak również śladów atypii. Ostatecznie zaobserwowana budowa histologiczna (torbielowato poszerzone gruczoły, asymetryczny wzrost podścieliska i nabłonka) została sklasyfikowana jako odrębna jednostka (ang. PRM-associated endometrial changes)[74][75]. Niektóre raporty mówią dodatkowo o wykrywalnym za pomocą USG pogrubieniu ściany endometrium[76][77][78].
Kilka (6–8) przypadków sepsy spowodowanej tymi gatunkami było odnotowanych po procedurze aborcji farmakologicznej na terenie Stanów Zjednoczonych i Kanadzie w latach 2000–2010[79][80]. Cytowane zgłoszenia, chociaż niepokojące, nie były przyczyną prób wycofywania środka, gdyż ogólna śmiertelność związana z zastosowaniem tabletek wczesnoporonnych jest mimo to niska[33]. Należy zauważyć jednak, że pojedynczy przypadek wykryty podczas kanadyjskich badań klinicznych przyczynił się do zaniechania jego rejestracji[81].
Na razie brak dowodu, który mógłby wykazać, że bezpośrednią przyczyną tych infekcji były zastosowane środki[82]. Na temat możliwej patogenezy istnieją różne przypuszczenia:
zarówno mifepriston, jak i toksyny P. sordellii powodują brak przeciwwagi dla TNFα (ang. tumour necrosis factor alfa)[85]
Brak zgłoszeń o zachorowaniach na terenie Europy może być związany z odmiennym wykonaniem procedury. Aplikacja dopochwowa mizoprostolu (drugiego składnika metody) jest mało rozpowszechniona – prostaglandyny podaje się zazwyczaj doustnie. W razie wykorzystania globulek dopochwowych osłonowo podaje się antybiotyk[86]. Z powyższych względów również w USA zaczęto stosować zapobiegawczo antybiotykoterapię podczas wykonywania zabiegu; wiązało się to z ogólnym spadkiem ilości infekcji oraz całkowitym brakiem zakażeń P. sordellii[87]. Ryzyko sepsy figuruje wśród ostrzeżeń wymienionych na ulotne załączanej do opakowania Mifeprexu[88].
Badane na zwierzętach
Badania przeprowadzone na zwierzętach w warunkach in vitro wskazują, że środek nie wywiera efektu genotoksycznego. Narażenie szczurzych noworodków na pojedynczą dużą dawkę specyfiku nie powodowało u nich żadnych zaburzeń reprodukcyjnych. Dopiero przewlekła aplikacja mniejszych ilości preparatu prowadziła do nieprawidłowości rozwojowych i zmniejszenia płodności. Testy teratologiczne z udziałem myszy, szczurów i królików dowiodły szkodliwego wpływu na zarodki królicze, ale nie pozostałych gryzoni[59].
Profil farmakologiczny
Budowa chemiczna
Mifepriston jest 19-nor-steroidem o dwóch istotnych podstawnikach:
obszernej objętościowo grupie p-(dimetyloamino)fenylowej powyżej płaszczyzny cząsteczki w pozycji 11β, która sprzyja lub stabilizuje receptor w konformacji nieaktywnej;
hydrofobowej grupie 1-propynylowej, poniżej wspomnianej płaszczyzny, w pozycji 17α, gdzie zwiększa siłę wiązania z receptorem[48][89][90].
Cząsteczką o zbliżonej strukturze i działaniu jest onapriston[91].
Farmakokinetyka
Mifepriston zachowuje aktywność po podaniu doustnym i cechuje go duża biodostępność. Szczytowe stężenie w osoczu przypada na kilka godzin po podaniu, po czym środek jest powoli usuwany z czasem półtrwania wynoszącym 20–40 godzin. W osoczu wiąże się z α-1 kwaśną glikoproteiną, co wpływa na długie utrzymywanie się związku we krwi. Wtórnymi metabolitami są mono- i didemetylowane pochodne (mogące mieć również efekt farmakologiczny), tworzone w reakcji katalizowanej przez CYP3A4. W mniejszym stopniu pojawiają się produkty hydroksylowane. Środek podlega metabolizmowi wątrobowemu i jest usuwany głównie razem z kałem[92].
Farmakodynamika
Struktura krystalograficzna receptora dla progesteronu
Progesteron oddziałuje na docelowe tkanki poprzez swój specyficzny receptor, należący do rodziny receptorów jądrowych[93]. Białka te są aktywowanymi ligandemczynnikami transkrypcyjnymi, z domenami przeznaczonymi do wiązania się z DNA, hormonami oraz do transaktywacji. Receptor progesteronu istnieje w 3 izoformach (PR-A, PR-B i PR-C), które są kodowane przez jeden gen, transkrybowany z odmiennym wykorzystaniem sekwencji promotora. Badania prowadzone na myszach z knock-outem PR-A/PR-B wykazały, że PR-A jest niezbędny do utrzymania płodności, owulacji oraz zdolności macicy do przyjęcia zarodka, a także zapobiega proliferacyjnemu efektowi estrogenów. PR-B pośredniczy w rozwoju i dojrzewaniu gruczołów sutkowych[94]. Stężenie PR-C zwiększa się w ciąży donoszonej. Łącząc się z PR-B i progesteronem zapobiega dalszemu przekazywaniu przez nich sygnału[95].
W obecności progesteronu mifepriston działa jako kompetencyjny antagonista receptora progesteronowego. Przy jego braku (głównie podczas prób in vitro) ujawnia się jego funkcja częściowego agonisty. Z PR łączy się bliżej N-końcowego fragmentu domeny wiążącej hormon.
Mifepriston, oprócz bycia antagonistą progesteronu, wykazuje działanie antyglikokortykosteroidowe oraz antyandrogenowe. Cząsteczka preparatu wiąże się:
z receptorem progesteronu ponad dwukrotnie silniej od naturalnego związku
uczulenia myometrium na prostaglandyny, skutkujące zwiększeniem jego siły skurczowej
Zniszczenie doczesnej pośrednio przyczynia się do osłabienia przylegania trofoblastu. Syncytiotrofoblast przestaje produkować gonadotropinę kosmówkową (ang. human chorionic gonadotropin, hCG), która jest niezbędna do podtrzymania wydzielania progesteronu przez ciałko żółte. Podczas pierwszych 9 tygodni ciąży zarodek jest uzależniony od matczynej produkcji progesteronu przez ciałko żółte – później rolę tę przejmuje łożysko.
Późne efekty, uwidaczniające się przy długotrwałym stosowaniu preparatu (terapie eksperymentalne, na przykład. endometriozy; jako stały środek antykoncepcyjny)[97]:
Podawany razem z prostaglandyną, 200 mg mifepristonu jest równie skuteczne w wywołaniu poronienia, co standardowe 600 mg. Dawka 100 mg może wywierać zbliżony efekt, 50 mg jest zwykle niewystarczające[89][90]. W dawkach wynoszących równo lub więcej niż 1 mg/kg mifepriston znosi działanie progesteronu na endometrium i myometrium. Efekt antyglikokortykosteroidowy u ludzi przejawia się przy ilościach większych lub równych 4,5 mg/kg. Odnotowuje się wówczas wzrost poziomu osoczowego ACTH i kortyzolu. Słabe oddziaływanie antyandrogeniczne można wykazać u zwierząt, podając im przez długi okres bardzo duże dawki (rzędu 10–100 mg/kg)[21][99].
Status prawny i odbiór społeczny
Stany Zjednoczone
Firma farmaceutyczna Roussel Uclaf początkowo nie zgłaszała wniosku o wprowadzenie mifepristonu do obrotu na terenie USA, więc początkowo korzystanie z tego środka odbywało się całkowicie poza prawem[100]. W 1989 roku został nałożony rządowy zakaz sprowadzania leku z zagranicy na własny użytek – decyzja ta uzyskała poparcie ze strony producenta. Po zmianie na stanowisku kierownika firmy, w 1994 roku Roussel Uclaf przekazał prawa do obrotu na terenie Stanów Zjednoczonych stowarzyszeniu Population Council w zamian za zrzeczenie się odpowiedzialności na wypadek roszczeń[12][101]. Organizacja finansowała eksperyment kliniczne wymagane przy wprowadzeniu na rynek nowego terapeutyku, na które otrzymała pozwolenie w 1996 roku[102]. Równolegle miał zostać uruchomiony proces produkcyjny, jednak pierwotny partner biznesowy grupy Danco (powołanej do dystrybucji preparatu) okazał się niewiarygodny, co kosztowało rok zwłoki[103][104]. Agencja Żywności i Leków ostatecznie zaaprobowała mifepriston (Mifeprex) jako środek do wywoływania aborcji farmakologicznej we wrześniu 2000 roku[105]. Obecnie jest legalnie dostępny na terenie wszystkich 50 stanów, Waszyngtonie oraz wyspach Guam i Portoryko[106]. Jest wydawany na receptę osobom i placówkom upoważnionym do przeprowadzania tego rodzaju zabiegu.
Statystyka
Od czasu wprowadzenia mifepristonu na rynek odsetek aborcji z użyciem środków farmakologicznych (ang. medical abortions) systematycznie wzrastał[107]:
Działacze organizacji pro-choice przed Washington Monument (2004)
Rok badania
Procent udziału
2000
1,0%
2001
2,9%
2002
5,2%
2003
7,9%
2004
9,3%
2005
9,9%
2006
10,6%
2007
13,1%
Dane z Instytutu Guttmachera (ośrodka non-profit założonego przez organizację Planned Parenthood) zebrane od klinik aborcyjnych wskazują, że w 2008 roku aborcje farmakologiczne stanowiły 17% wszystkich interwencji, w grupie poniżej 9. tygodnia ciąży, dochodząc do 25% (94% aborcji pozaszpitalnych wykorzystywało kombinację mifepristonu i misoprostolu, 6% – metotreksat i mizoprostol)[108]. W klinikach stowarzyszonych w Federacji odsetek ten jest jeszcze większy i sięga 32% dla pierwszego trymestru (2008)[109].
Łączna ilość dokonywanych zabiegów nie zwiększyła się od czasu wprowadzenia pigułki wczesnoporonnej. Najwięcej aborcji dokonywano w latach 80 (26,8–29,3 aborcji na 1000 kobiet w wieku rozrodczym). Od 2001 roku trend jest w miarę stabilny (wskaźnik oscyluje w granicach 19,4–21,0)[110][111].
Subsection H
Na liście leków aprobowanych przez FDA mifepriston figuruje w podpunkcie H (ang. subsection H), który wyszczególnia środki oparte na specjalnych zasadach dystrybucji:
Leki przeciwnowotworowe i retrowirusowe przechodzą przez skrócony proces decyzyjny i są szybko dostarczane potrzebującym pacjentom z uwagi na ich krytyczny stan zdrowia.
Stosowanie pozostałych preparatów (z drugiej części podpunktu) poddawane jest dodatkowemu monitoringowi, aby sprawdzić bezpieczeństwo ich stosowania w szerszej populacji i w przeciętnych warunkach klinicznych.
Konsekwencją tego jest ograniczona dostępność preparatu na rynku; nie można wykupić go w zwykłych aptekach. Środek jest uzyskiwany bezpośrednio przez lekarza, który ma obowiązek zareagować w wypadku nasilenia się zwykłych działań niepożądanych. Z uwagi na ryzyko obfitych krwawień i niepełnego wydalenia płodu ośrodek, w którym przeprowadzany jest zabieg, musi dysponować zapasem krwi do transfuzji oraz sprzętem chirurgicznym[112]. Informacja o możliwych zagrożeniach musi być wyraźnie wyeksponowana na opakowaniu (ang. blackbox warning)[88].
Głosy sprzeciwu
Wiele amerykańskich stowarzyszeń pro-life prowadziło działania przeciwko legalizacji mifepristonu[113][114][115]. Po dopuszczeniu środka przez FDA rozpoczęły walkę o wycofanie go z użycia[116]. Powołują się głównie na etyczne kontrowersje związane ze stosowaniem tego środka oraz możliwe działania niepożądane, które (w razie komplikacji) mogą prowadzić nawet do zgonu kobiety[117]. Wynikiem tych działań była propozycja ustawy RU-486 Suspension and Review Act[118], szerzej znana jako Holly's Law, gdyż bezpośrednim bodźcem do jej powstania była petycja Monty'ego Pattersona, ojca 18-letniej Holly, która miała być 3. ofiarą śmiertelną stosowania tego środka na terenie Stanów Zjednoczonych. Wniosek przepadł podczas prac w komisjach parlamentarnych. 17 maja 2006 roku, w trakcie prac House Subcommittee on Criminal Justice, Drug Policy and Human Resources, nastąpił odczyt przedstawiciela Izby ReprezentantówMarka Soudera, aktywisty pro-life i szefa tejże jednostki. Było to najbardziej znaczące osiągnięcie osób zaangażowanych w tę walkę. Podobne protesty miały miejsce w innych krajach, m.in. w Niemczech[119] i Australii[119][120].
Niewielka, ale bardzo zaangażowana grupa kobiet, pracujących naukowo w Massachusetts Institute of Technology's Institute on Women and Technology, wydała na początku lat 90. raport pt. Feminist International Network of Resistance to Reproductive and Genetic Engineering, w którym poddała mifepriston ostrej krytyce. „Czułyśmy, że w trakcie debaty politycznej pominięta została kwestia wpływu leku na organizm kobiety. W przeciwieństwie jednak do grup nastawionych antyfeministycznie i antyaborcyjnie Institute on Women and Technology popiera dążenie kobiet do aborcji i decydowania o własnym losie” – wyjaśniała dr Janice Raymond. Podobne głosy krytyczne ze strony feministek pojawiły się w Anglii, gdzie Pauline Connor (LI.B.) z Feminists Against Eugenics argumentowała: „To, co przedstawia się jako proste zażycie jednej pigułki, jest w rzeczywistości skomplikowaną i bolesną dla pacjentki procedurą medyczną, która może kosztować cztery wizyty w klinice i trwać do 12 dni”[121].
Europa
Poza terenem Stanów Zjednoczonych produkcją i sprzedażą preparatu (pod nazwą Mifegyne) zajmuje się Exelgyn Laboratories. Mifepriston został dopuszczony we Francji w 1988 roku (w obrocie od 1989), następnie w kolejnych krajach – zgodnie z poniższą tabelą[122]:
Protesty przeciwko prawu aborcyjnemu w Niemczech (1988)
Na Węgrzech mifepriston nie został wprowadzony do sprzedaży, pomimo legalizacji w 2005 roku, ze względu na niegasnący sprzeciw środowisk koserwatywnych. Nowa konstytucja, mająca wejść w życie od 2012 roku, narzuca całkowitą ochronę życia poczętego[123][124]. We Włoszech (30 lipca 2009) decyzja spotkała się z ostrą krytyką Watykanu. Środek terapeutyczny jest tam poddany ograniczeniom dystrybucyjnym i musi być użyty pod nadzorem klinicznym[125]. Pierwszą pacjentką (kwiecień 2010) miała zostać 25-letnia Polka[126]. Krajami, które dotychczas nie zaaprobowały jego stosowania, pozostają m.in. Irlandia (zabieg aborcji jest tam karalny) oraz Polska (aborcja podlega ścisłym ograniczeniom)[127]. Holenderska organizacja pro-choiceWomen on Waves oferuje możliwość przesłania niezbędnych preparatów drogą pocztową do tych państw, gdzie ich sprzedaż jest zabroniona[128].
Aborcja farmakologiczna jest coraz częściej wybieraną opcją w wielu krajach Europy. We Francji ich odsetek sięgał w 2007 roku 49%[129]. W Anglii i Walii 52% wczesnych (poniżej 9. tygodnia) aborcji zostało dokonane tą drogą. Łącznie stanowią one 40% wszystkich zabiegów (2009)[130]. W Szwecji 85,6% aborcji do 9. tygodnia i 73,2% do 12 tygodnia było sprowokowanych farmakologicznie[131]. Przykładowe statystyki pokazują, że do 2000 roku 620 000 kobiet w Europie zastosowało mifepriston w celu usunięcia ciąży[132]. W Danii 3000–4000 na 15 000 aborcji odbyło się z użyciem mifepristonu (2005)[133].
Inne kraje
Dopuszczalność aborcji we wczesnym okresie ciąży:
Legalna na życzenie
Legalna ze względu na gwałt, życie matki, zdrowie, zdrowie psychiczne, czynniki socjoekonomiczne lub defekty płodu
Legalna albo nielegalna z wyjątkiem gwałtu, życia matki, zdrowia, defektów płodu lub zdrowia psychicznego
Nielegalna z wyjątkiem gwałtu, życia matki, zdrowia lub zdrowia psychicznego
Nielegalna z wyjątkiem życia matki, zdrowia lub zdrowia psychicznego
Nielegalna z wyjątkiem zagrożenia życia matki
Nielegalna bez względu na okoliczności
Brak informacji
Protokół aborcji farmakologicznej w Kanadzie obejmuje metotreksat i mizoprostol. Mifepriston nie został w tym celu zarejestrowany i obecnie nie jest legalnie dostępny. Od 2000 roku w różnych miastach kanadyjskich odbywały się testy kliniczne z użyciem obydwu schematów terapeutycznych, które nie wykazały różnic w ich skuteczności (mifepriston miał mieć szybszy początek działania). Rok później wstrzymano jednak postępowanie legalizacyjne, kiedy jedna z pacjentek zmarła na skutek uogólnionego zakażenia bakteriąParaclostridium sordellii[81].
Użycie mifepristonu w Australii zostało zakazane w 1996 roku. Pod koniec 2005 roku Senat Australii zajął się ustawą poselską, która znosiła to ograniczenie i przekazywała moc decyzyjną Therapeutic Goods Administration (TGA), instytucji odpowiedzialnej za nadzór nad środkami farmaceutycznymi. Wniosek wywołał wiele kontrowersji na terenie całego kraju. 10 lutego 2006 roku prawo zostało uchwalone i od tej pory mifepriston stał się ponownie legalnie dostępny. Aktualnie aborcje farmakologiczne są przeprowadzone na terenie klinik specjalizujących się w tej dziedzinie (kilka na każdy ze stanów). W praktyce jej dostępność jest dość ograniczona[134][135][136].
W Nowej Zelandii spółkę Istar, mającą zająć się importem preparatu, powołało do istnienia kilku lekarzy o poglądach pro-choice. Ich wniosek został zatwierdzony przez MedSafe, agencję regulującą handel lekami na terenie wyspy. Stowarzyszenie Right to Life New Zealand pozwało wówczas przedstawicieli firmy do sądu. Po przegraniu sprawy sprzedaż mifepristonu została ostatecznie zalegalizowana[137].
Próby kliniczne z mifepristonem w Chinach rozpoczęły się już w 1985 roku. Rejestrując środek w 1988 roku, Chiny stały się pierwszym państwem na świecie, który pozwolił na jego użytek. W kolejnych latach były czynione zabiegi o wykupienie praw do preparatu. Firma Russel Uclaf (ich właściciel) konsekwentnie sprzeciwiała się tym zamiarom. Wobec tego Chiny rozpoczęły niezależną produkcję preparatu. Ze względu na stosunkowo wysoki koszt (stan na 2000 rok) aborcja farmakologiczna upowszechniła się tylko na terenach miejskich, gdzie stanowiła 30–70% wszystkich zabiegów[138][139]. Raport ambasady Stanów Zjednoczonych z 2000 roku stwierdzał, że mifepriston jest stosowany na szeroką skalę w aglomeracjach miejskich od dwóch lat. Równolegle rozwija się czarny rynek, na którym kobiety mogą nielegalnie nabyć opakowania środka odsprzedawane z klinik i aptek za równowartość ok. 15 USD. Władze zaczynają się obawiać, że stosowanie mifepristonu na własną rękę może w konsekwencji przynieść wzrost wypadków medycznych związanych z brakiem odpowiedniego nadzoru[140].
Tajwan dopuścił używanie mifepristonu w 2001 roku[141]. Wietnam zawarł go zaś w swoim Narodowym Programie Zdrowia Reprodukcyjnego w 2002 roku[142]. Tylko jedno afrykańskie państwo subsaharyjskie oficjalnie popiera używanie środka – jest nim RPA, które zalegalizowało go w 2001 roku[143]. Dostępny jest również w Tunezji od 2001 roku[144] i Izraelu (1999)[145]. W Indiach aborcję farmakologiczną (określaną angielskim zwrotem Medical Termination of Pregnancy, MTP) z użyciem mifepristonu dokonuje się od 2002 roku. Wymagana jest kontrola lekarza nad zabiegiem, a za rozprowadzanie lekarstw na własny użytek grożą konsekwencje prawne[146]. Mifepriston został zarejestrowany również w Azerbejdżanie, Gruzji i Uzbekistanie w roku 2002, Gujanie i Mołdawii w 2004, w Mongolii w 2005 oraz Armenii w 2007[16][147].
Przypisy
↑ abcdeDepartment of Chemistry, The University of Akron: Mifepristone. [dostęp 2012-01-03]. (ang.).
↑ abcdefghThe "abortion pill": RU-486, a woman's choice. New York: Simon & Schuster, 1991. ISBN 0-671-73816-X. Brak numerów stron w książce
RU 486: the pill that could end the abortion wars and why American women don't have it. Reading: Addison-Wesley, 1991. ISBN 0-201-57069-6. Brak numerów stron w książce
RU 486. W: Marketing ethics : an international perspective. London: Thomson Learing, 1998, s. 155–190. ISBN 1-86152-191-X.
André Ulmann. The development of mifepristone: a pharmaceutical drama in three acts. „J Am Med Womens Assoc”. 55 (3 Suppl), s. 117–120, 2000. PMID: 10846319.
Mifepristone. W: Chronicles of drug discovery. T. 3. Washington, DC: American Chemical Society, 1993, s. 1–43. ISBN 0-8412-2523-0.
G. Teutsch, D. Philibert. History and perspectives of antiprogestins from the chemist's point of view. „Human Reprod”. 9 (Suppl 1), s. 12–31, 1994. PMID: 7962457.
Mifepristone. W: Pharmaceutical manufacturing encyclopedia. Wyd. 3. Norwich, NY: William Andrew Publishing, 2007, s. 2307–2310. ISBN 1-60119-339-4.
Jean G. Teutsch, Germain Costerousse, Daniel Philibert, Roger Deraedt. Novel steroids. „US patent”. 4386 085, 1983-05-31.brak numeru strony
WalterW.HerrmannWalterW. i inni, [The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycle and of early pregnancy], „Comptes rendus des séances de l'Académie des sciences. Série III, Sciences de la vie”, 18, 294, 1982, s. 933–938, PMID: 6814714(fr.).
↑W. Smith. Great Britain second country to allow use of RU-486. „Plan Parent Eur”. 20 (2), 1991. PMID: 12284548.
↑RU 486 licensed in Sweden. „IPPF Med Bull”. 26 (6), 1992. PMID: 12346922.
↑Barry Newman. Drug dilemma: among those wary of abortion pill is maker's parent firm; Germany's Hoechst is facing pressure from Clinton to sell RU-486 in U.S. „The Wall Street Journal”, s. A1, 1993-02-22.
↑Stephen D. Moore, Thomas Kamm, Charles Fleming. Hoechst to seek rest of Roussel-Uclaf; expected $3.04 billion offer would add to the wave of drug-sector linkups. „The Wall Street Journal”, s. A3, 1996-12-11.
Matt Marshall. Hoechst offers to pay $3.6 billion for rest of Roussel. „The Wall Street Journal”, s. A8, 1996-12-11.
↑ abBMJ Group: British National Formulary 61. London: #BMJ Group and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2011-03. ISBN 978-0-85369-962-0. Brak numerów stron w książce
↑Spitz IM, Bardin CW, Benton L, et al. Early pregnancy terminations with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med 1998;338:124–1247
↑I.M. Spitz, C.W. Bardin, L. Benton, A. Robbins. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. „N Engl J Med”. 338 (18), s. 1241–1247, 1998. DOI: 10.1056/NEJM199804303381801. PMID: 9562577.
↑ abJonathan S. Berek: Berek & Novak's Gynecology. Wyd. 14. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0-7817-6805-4. Brak numerów stron w książce
↑Schaff EA, Stadalius LS, Eisinger SH, et al. Vaginal misoprostol administered at home after mifepristone (RU486) for abortion. J Fam Pract 1997;44:353–360
↑EA. Schaff, SL. Fielding, SH. Eisinger, LS. Stadalius i inni. Low-dose mifepristone followed by vaginal misoprostol at 48 hours for abortion up to 63 days. „Contraception”. 61 (1), s. 41-46, 2000. DOI: 10.1016/S0010-7824(99)00119-5. PMID: 10745068.
↑ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines of obstetrician-gynecologists. Number 67. Medical management of abortion. „Obstet Gynecol”. 4 (106), s. 871–882, październik 2005.
↑Ricardo H.R.H.AschRicardo H.R.H. i inni, Non-surgical expulsion of non-viable early pregnancy: a new application of RU 486, „Human Reproduction”, 5 (4), 1990, s. 481-483, DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137128, PMID: 2362012.
C.C.LelaidierC.C. i inni, Mifepristone (RU 486) induces embryo expulsion in first trimester non-developing pregnancies: a prospective randomized trial, „Human Reproduction”, 8 (3), 1993, s. 492-495, DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a138078, PMID: 8473474.
Eric A.E.A.SchaffEric A.E.A. i inni, Mifepristone and misoprostol for early abortion when no gestational sac is present, „Contraception”, 63 (5), 2001, s. 251-254, DOI: 10.1016/S0010-7824(01)00200-1, PMID: 11448464.
↑D.D.CabrolD.D. i inni, Induction of labor with mifepristone (RU 486) in intrauterine fetal death, „American journal of obstetrics and gynecology”, 163 (2), 1990, s. 540-542, DOI: 10.1016/0002-9378(90)91193-g, PMID: 2201190.
↑S. Nielsen, M. Hahlin, J. Platz-Christensen. Randomised trial comparing expectant with medical management for first trimester miscarriages. „Br J Obstet Gynaecol”. 106 (8), s. 804-807, 1999. PMID: 10453830.
↑G. Piaggio i inni. Meta-analysis of randomized trials comparing different doses of mifepristone in emergency contraception. „Contraception”. 68 (6), s. 447–452, 2003. DOI: 10.1016/S0010-7824(03)00142-2. PMID: 14698075.
↑Randy E. Wertheimer. Emergency Postcoital Contraception. „American Family Physician”, 2000-11-15. American Academy of Family Physicians. [dostęp 2006-07-23].brak numeru strony
↑K. Gemzell-Danielsson, L. Marions. Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used for emergency contraception. „Human Reproduction Update”. 10 (4), s. 341–348, 2004. DOI: 10.1093/humupd/dmh027. PMID: 15192056.
↑ abLaurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker: Goodman's & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. The McGraw-Hill Companies, 2006. ISBN 0-07-142280-3. Brak numerów stron w książce
↑ abN. Chabbert-Buffet, G. Meduri, P. Bouchard, I.M. Spitz. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. „Hum Reprod Update”. 11 (3), s. 293–307, 2005. DOI: 10.1093/humupd/dmi002. PMID: 15790602.
↑Hamoda H, Ashok PW, Stalder C, et al. A randomized trial of mifepristone 10 mg and levonorgestrel for emergency contraception. Obstet Gynecol 2004;104:1307–1313.
↑Haspells AA. Emergency contraception: a review. Contraception 1994;50:101–108
↑C. Flexner. HIV drug development: the next 25 years. „Nat Rev Drug Discov”. 6 (12), s. 959-966, 2007. DOI: 10.1038/nrd2336. PMID: 17932493.
↑ abAdrenocorticotropic Hormone; Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs; Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones. W: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. New York: McGraw-Hill, 2006, s. 1587–1612. ISBN 0-07-142280-3.
↑J.K. Belanoff, B.H. Flores, M. Kalezhan, B. Sund i inni. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone. „J Clin Psychopharmacol”. 21 (5), s. 516–521, 2001-10. DOI: 10.1097/00004714-200110000-00009. PMID: 11593077.
↑Schatzberg, A.F. New approaches to managing psychotic depression. J. Clin. Psychiatry, 2003, 64(suppl 1):19–23.
↑Koide SS. Mifepristone: auxiliary therapeutic use in cancer and related disorders. J Reprod Med 1998;43:551–560.
↑Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486). Fertil Steril 1996;65:23–28
↑Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low–dose mifepristone (RU486). Am J Obstet Gynecol 1998;178:1151–1156.
↑ abJ.L. Nordstrom, The antiprogestin-dependent GeneSwitch system for regulated gene therapy, Steroids 68 (2003), pp. 1085–1094.
↑ S. Unniappan, R.D. Wideman and C. Donald et al., Treatment of diabetes by transplantation of drug-inducible insulin-producing gut cells, J Mol Med 87 (2009), pp. 703–712.
↑S.N. Oosman, A.W. Lam and G. Harb et al., Treatment of obesity and diabetes in mice by transplant of gut cells engineered to produce leptin, Mol Ther 16 (2008), pp. 1138–1145.
↑Mifeprex Medication Guide. New York, NY: Danco Laboratories, LLC.
↑S.H. Eisinger, T. Bonfiglio, K. Fiscella, S. Meldrum and D.S. Guzick, Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas, J Minim Invasive Gynecol 12 (2005), pp. 227–233.
↑J.L. Carbonell Esteve, R. Acosta, B. Heredia, Y. Perez, M.C. Castaneda and A.V. Hernandez, Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas: a randomized controlled trial, Obstet Gynecol 112 (2008), pp. 1029–1036.
↑B.A. Lawton i inni. Atypical presentation of serious pelvic inflammatory disease following mifepristone-induced abortion. „Contraception”. 73 (4), s. 431–432, 2006. DOI: 10.1016/j.contraception.2005.09.003. PMID: 16531180.
↑J. Steinauer, EA. Pritts, R. Jackson, AF. Jacoby. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. „Obstet Gynecol”. 103 (6), s. 1331-6, Jun 2004. DOI: 10.1097/01.AOG.0000127622.63269.8b. PMID: 15172874.
↑ E.D. Levens, C. Potlog-Nahari and A.Y. Armstrong et al., CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial, Obstet Gynecol 111 (2008), pp. 1129–1136.
↑IM. Spitz, SM. Grunberg, N. Chabbert-Buffet, T. Lindenberg i inni. Management of patients receiving long-term treatment with mifepristone. „Fertil Steril”. 84 (6), s. 1719-26, Dec 2005. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.056. PMID: 16359971.
↑L.K. Nieman, The proof of evidence: ulipristal acetate phase 2 clinical trials 8th Congress of the European Society of Gynecology (2009) [Abstract: Rome, 9-13 September]
↑S.H. Eisinger, S. Meldrum, K. Fiscella, H.D. le Roux and D.S. Guzick, Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata, Obstet Gynecol 101 (2003), pp. 243–250.
↑F.M. Horne and D.L. Blithe, Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences, Hum Reprod Update 13 (2007), pp. 567–580.
↑G.L. Mutter, C. Bergeron and L. Deligdisch et al., The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators, Mod Pathol (2008)
↑F. Lakha, P.C. Ho and Z.M. Van der Spuy et al., A novel estrogen-free oral contraceptive pill for women: multicentre, double-blind, randomized controlled trial of mifepristone and progestogen-only pill (levonorgestrel), Hum Reprod 22 (2007), pp. 2428–2436.
↑D.T. Baird, A. Brown, H.O. Critchley, A.R. Williams, S. Lin and L. Cheng, Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium, Hum Reprod 18 (2003), pp. 61–68.
↑ R.S. Newfield, I.M. Spitz, C. Isacson and M.I. New, Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia, Clin Endocrinol (Oxf) 54 (2001), pp. 399–404.
↑ abCohen AL, Bhatnagar J. Toxic shock associated with Clostridium sordellii and Clostridium perfringens after medical and spontaneous abortion. „Obstet Gynecol”. (5) (110), s. 1027–33, Obstet Gynecol. 2007 Nov;110(5):1027-33.. (ang.).
↑P. van der Schoot, Treatment with mifepristone (RU486) and oestradiol facilitates the development of genital septic disease after copulation in female rats, Hum Reprod 7 (1992), pp. 601–605.
↑RP. Miech. Pathophysiology of mifepristone-induced septic shock due to Clostridium sordellii. „Ann Pharmacother”. 39 (9), s. 1483-1488, 2005. DOI: 10.1345/aph.1G189. PMID: 16046483.
↑ A.S. Tait, M. Dalton, B. Geny, F. D'Agnillo, M.R. Popoff and E.M. Sternberg, The large clostridial toxins from Clostridium sordellii and C. difficile repress glucocorticoid receptor activity, Infect Immun 75 (2007), pp. 3935–3940.
↑C. Fiala and K. Gemzel-Danielsson, Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue, Contraception 74 (2006), pp. 66–86.
↑M. Fjerstad, J. Trussell, I. Sivin, E.S. Lichtenberg and V. Cullins, Rates of serious infection after changes in regimens for medical abortion, N Engl J Med 361 (2009), pp. 145–151.
↑ abEstrogens and Progestins. W: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. New York: McGraw-Hill, 2006, s. 1541–1571. ISBN 0-07-142280-3.
↑ abC. Fiala, K. Gemzel-Danielsson. Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue. „Contraception”. 74 (1), s. 66–86, 2006. DOI: 10.1016/j.contraception.2006.03.018. PMID: 16781264.
↑Steroids. 2003 Nov;68(10-13):1053-9. Effects of onapristone on postmenopausal endometrium. Cameron ST, Glasier AF, Narvekar N, Gebbie A, Critchley HO, Baird DT
↑J Pharmacokinet Biopharm. 1997 Dec;25(6):647-72. Antiprogestin pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism: implications for their long-term use. Jang GR, Benet LZ
↑P.H. Giangrande and D.P. McDonnell, The A and B isoforms of the human progesterone receptor: two functionally different transcription factors encoded by a single gene, Recent Prog Horm Res 54 (1999), pp. 291–313
↑B. Mulac-Jericevic and O.M. Conneely, Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors, Reproduction 128 (2004), pp. 139–146.
↑J.C. Condon, D.B. Hardy, K. Kovaric and C.R. Mendelson, Up-regulation of the progesterone receptor (PR)-C isoform in laboring myometrium by activation of nuclear factor-kappaB may contribute to the onset of labor through inhibition of PR function, Mol Endocrinol 20 (4) (2006), pp. 764–775.
↑O. Heikinheimo, R. Kekkonen, P. Lahteenmaki. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action. „Contraception”. 68 (6), s. 421–426, 2003. DOI: 10.1016/S0010-7824(03)00077-5. PMID: 14698071.
↑ abContraception Volume 82, Issue 5, November 2010, Pages 442-452 doi:10.1016/j.contraception.2009.12.012 Mifepristone: where do we come from and where are we going?: Clinical development over a quarter of a century Irving M. Spitz
↑K.K.ClarkK.K. i inni, Mifepristone-induced cervical ripening: structural, biomechanical, and molecular events, „American Journal of Obstetrics and Gynecology”, 5, 194, 2006, s. 1391–1398, DOI: 10.1016/j.ajog.2005.11.026, PMID: 16647925.
↑A. Ulmann. The development of mifepristone: a pharmaceutical drama in three acts. „J Am Med Women's Assoc”. 55 (3 Suppl), s. 117–120, 2000. PMID: 10846319.
↑S. Wu. Medical abortion in China. „J Am Med Women's Assoc”. 55 (3 Suppl), s. 197–199, 204, 2000. PMID: 10846339.
↑E.M. Tsai, C.H. Yang, J.N. Lee. Medical abortion with mifepristone and misoprostol: a clinical trial in Taiwanese women. „J Formos Med Assoc”. 101 (4), s. 277–282, 2002. PMID: 12101864.
↑B. Ganatra, M. Bygdeman, D.V. Nguyen, M.L. Vu i inni. From research to reality: the challenges of introducing medical abortion into service delivery in Vietnam. „Reprod Health Matters”. 12 (24), s. 105–113, 2004. DOI: 10.1016/S0968-8080(04)24022-8. PMID: 15938163.
Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker: Goodman's & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 11. The McGraw-Hill Companies, 2006. ISBN 0-07-142280-3. Brak numerów stron w książce
Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger: Farmakologia i Toksykologia Mutschlera. MedPharm, 2010. ISBN 978-83-60466-81-0. Brak numerów stron w książce
British National Formulary 61. London: BMJ Group and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, marzec 2011. ISBN 978-0-85369-962-0. Brak numerów stron w książce
Jonathan S. Berek: Berek & Novak's Gynecology. Wyd. 14. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0-7817-6805-4. Brak numerów stron w książce
F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno i inni: Williams Obstetrics. Wyd. 23. The McGraw-Hill Companies, 2010. ISBN 978-0-07-149701-5. Brak numerów stron w książce
Francis J. Beckwith: Defending life. Cambridge University Press, 2007. ISBN 978-0-511-33430-6. Brak numerów stron w książce
ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines of obstetrician-gynecologists. Number 67. Medical management of abortion. „Obstet Gynecol”. 4 (106), s. 871–882, październik 2005.
Przeglądy systematyczne Cochrane Collaboration z udziałem mifepristonu:
