החל מהתקופה בה שהה באוקספורד עסק מחקרו בעיקר במהות הקשר בין תאי העצב, גם במערכת העצבים המרכזית ובם במערכת העצבים האוטונומית, כשהוא משתמש בשיטות של אלקטרופיזיולוגיה שהתפתחו במהירות באותה תקופה. השנים שלפני מלחמת העולם השנייה היו שנים של מחלוקת חריפה בין המדענים העוסקים בנושא, בין הטוענים לקשר חשמלי בין תאי העצב, ובין הטוענים לקיומו של קשר כימי בסינפסות, תיאוריה שנדחפה בחוזקה על ידי הנרי דייל והקולגות שלו. בשנים המוקדמות אקלס היה בין המתנגדים החריפים לרעיון של הולכה כימית[2]. בהסתכלות לאחור, הוויכוח העז תרם רבות להתפתחות הטכנולוגיה של הרישום האלקטרופיזיולוגי. האישור הסופי לקיומו של קשר כימי הגיע רק עם האפשרות להחדיר מיקרואלקטרודות לתוך תאים.
בשנת 1937 עזב אקלס את אנגליה לאוסטרליה, שם קיבל ניהול של יחידה קטנה למחקר רפואי בסידני. באוסטרליה הצטרפו אליו לשיתוף פעולה פורה ברנרד כץ וסטפן קופלר, איתם חקר את הסינפסה בין העצב המוטורי לסיבי השריר במודל חיה של חתולים וצפרדעים. במהלך מלחמת העולם השנייה עסק מחקרו בעיקר במחקר שימושי הקשור למאמץ המלחמתי. בשנים 1944 עד 1951 עבר לאוניברסיות אוטגו בניו זילנד, שם חידש את מאמציו לפצח את שאלת הקשר בין תאי עצב בסינפסות. ב 1951 הצליחו אקלס, ברוק וקומבס להכניס בפעם הראשונה מיקרואלקטרודה לתוך תא עצב במערכת העצבים המרכזית, ולרשום תגובות חשמליות של סינפסות מעוררות וסינפסות מעכבות[3]. הרישום הזה הבהיר באופן ברור את קיומן של סינפסות כימיות, והביא את אקלס להודות בטעותו מהעבר.
^Elliot S. Valenstein, The war of the soups and the sparks: the discovery of neurotransmitters and the dispute over how nerves communicate, New York Chichester: Columbia University Press, 2005, ISBN 978-0-231-13589-4
