Interleukin 21

edit
Interleukin 21
Identifikatori
SimboliIL21; IL-21; Za11
Vanjski IDOMIM: 605384 MGI: 1890474 HomoloGene: 11032 GeneCards: IL21 Gene
Pregled RNK izražavanja
podaci
Ortolozi
VrstaČovekMiš
Entrez5906760505
EnsemblENSG00000138684ENSMUSG00000027718
UniProtQ9HBE4Q9ES17
Ref. Sekv. (iRNK)NM_021803NM_021782
Ref. Sekv. (protein)NP_068575NP_068554
Lokacija (UCSC)Chr 4:
123.75 - 123.76 Mb		Chr 3:
37.12 - 37.13 Mb
PubMed pretraga[1][2]

Interleukin 21 je protein koji je kod ljudi kodiran IL21 genom.[1][2][3][4]

Interleukin 21 je citokin koji ima potentne regulatorne efekte na ćelije imunskog sistema[5], uključujući prirodne ubica (NK) ćelije i citotoksične T ćelije koje mogu da unište viralno inficirane i kancerozne ćelije.[6][7] Ovaj citokin indukuje ćelijsku podelu/proliferaciju svojih ciljnih ćelija.

Gen

LJudski IL-21 gen sadrži oko 8.43kb. On se nalazi na hromozomu 4, na 180kb od IL-2 gena. Njegova iRNK je 616 nukleotida dugačka.[1][3]

Tkivo i ćelijska distribucija

IL-21 je izražen u aktiviranim ljudskim CD4+ T ćelijama ali ne u većini drugih tkiva.[1] Dodatno, IL-21 izražavanje je povećano u Th2 i Th17 podgrupama T pomoćnih ćelija, kao i T folikularnim ćelijama.[8][9][10] IL-21 je takođe izražen u NK T ćelijama gde reguliše funkciju tih ćelija.[11]

Interleukin-21 se isto proizvodi od strane Hodžgkinova limfoma (HL) karcinom ćelija (što je iznenađujuće zato što se za IL-21 mislilo da ga proizvode samo ćelija). Ovo obzervacija može da objasni dobar deo ponašanja klasičnog Hodgkinsovog sindroma uključujući klastere drugih imunih ćelija sakupljene oko HL ćelija u kulturama. Ciljanje IL-21 citokina može da bude potencijalni tretman ili moguće test za HL.[12]

Receptor

IL-21 receptor (IL-21R) je izražen na površini T, B i NK ćelija. IL-21R je sličan po strukturi sa receptorima drugih tip I citokina, poput IL-2R[13] ili IL-15 i zahteva dimerizaciju sa zajedničkim gama lancom (γc) da vi vezao IL-21.[14][15] Kad je vezan za IL-21, IL-21 receptor dejstvuje kroz Jak/STAT put, koristeći Jak1 i Jak3 i STAT3 homodimer da aktivira svoje ciljne gene.[15]

Klinička relevantnost

Uloga u alergijama

Bilo je pokazano da IL-21R nokaut miševi izražavaju više nivoe IgE i niže nivoe IgG1 nego normalini miševi nakon antigen ekspozicije. IgE nivoi su opali nakon što je miševima data IL-21 injekcija. Ovo ima implikacije na IL-21 ulogu u kontrolisanju alergijskih reakcija zbog IgE uloge u odgovorima hipersenzitivnosti tipa 1.[16] IL-21 je testiran kao terapija za olakšanje alergijskog odgovara. Bilo je pokazano da je uspešan u umanjenju nivoa proinflamatornog citokina proizvedenih T ćelijama, kao i u umanjenju IgE nivoa na mišjim modelima za rinitis.[17] Studiaja koristeći miševe sa alergijama na kikiriki je pokazala da je IL-21 sistemski tretman efektivan u ublaženju alergijskog odgovora.[18] Ovo ima jake implikacije na IL-21 farmakološki razvoj za kontrolu lokalizovanih i sistemskih alergija.

Uloga u imunoterapiji karcinoma

IL-21 je odobren za Fazu 1 kliničkih ispitivanja metastatičkog melanoma (MM) i karcinoma renalnih ćelija (RCC) pacijenata. Bilo je pokazano da je bezbedan za administraciju sa simptomima poput gripa kao nuzpojavama. Toksičnost koja ograničava dozu uključuje nizak broj limfocita, neutrofila i trombocita, kao i hepatotoksičnost. Na osnovu kriterijuma evaluacije odgovora za čvrste tumore, 2 od 47 MM pacijenata, i 4 od 19 RCC pacijenata su pokazala potpuni ili parcijalni odgovor. Dodatno, primećen je porast perforina, granzima B, INF-γ, i CXCR3 iRNK u perifernim NK ćelijama i CD8+ T ćelijama. Predloženo je da IL-21 uvećava CD8+ efektor funkcije, i tako dovodi do antitumornog odgovora. IL-21 je napredovao do Faze 2 kliničkih ispitivanja gde je bio administriran sam ili u paru sa lekovima kao što su sorafinib i rituksimab.[19]

Reference

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D (Nov 2000). „Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function”. Nature 408 (6808): 57–63. DOI:10.1038/35040504. PMID 11081504. 
  2. ↑ Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R (Oct 2007). „Essential role of IL-21 in B cell activation, expansion, and plasma cell generation during CD4+ T cell-B cell collaboration”. J Immunol 179 (9): 5886–96. PMID 17947662. 
  3. ↑ 3,0 3,1 „Entrez Gene: IL21 interleukin 21”. 
  4. ↑ Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ur. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5. 
  5. ↑ Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1-4292-0211-4. 
  6. ↑ Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D (2000). „Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function”. Nature 408 (6808): 57–63. DOI:10.1038/35040504. PMID 11081504. 
  7. ↑ Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH (2002). „Interleukin-21 and the IL-21 receptor: novel effectors of NK and T cell responses”. J. Leukoc. Biol. 72 (5): 856–63. PMID 12429707. Arhivirano iz originala na datum 2009-01-08. Pristupljeno 2014-05-23. 
  8. ↑ Chtanova T, Tangye SG, Newton R, Frank N, Hodge MR, Rolph MS, Mackay CR (2004). „T follicular helper cells express a distinctive transcriptional profile, reflecting their role as non-Th1/Th2 effector cells that provide help for B cells.”. J Immunol 173 (1): 68–78. PMID 15210760. 
  9. ↑ Wei L, Laurence A, Elias KM, O'Shea JJ, (2007). „IL-21 is produced by Th17 cells and drives IL-17 production in a STAT3-dependent manner.”. J Biol Chem 282 (48): 34605–10. DOI:10.1074/jbc.M705100200. PMID 17884812. 
  10. ↑ Wurster AL, Rodgers VL, Satoskar AR, Whitters MJ, Young DA, Collins M, Grusby MJ (2002). „Interleukin 21 is a T helper (Th) cell 2 cytokine that specifically inhibits the differentiation of naive Th cells into interferon gamma-producing Th1 cells.”. J Exp Med 196 (7): 969–77. PMID 12370258. 
  11. ↑ Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci, DG, Besra G, Berzins, SP, Smyth, MJ, Godfrey DI (2007). „IL-21 is produced by NKT cells and modulates NKT cell activation and cytokine production.”. J Immunol 178 (5): 2827–34. PMID 17312126. 
  12. ↑ Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos, I, Johrens k, Monteleone G, Junt F, Stein H, Janz M, Dorken B, Mathas S (2008). „Aberrant expression of the Th2 cytokine IL-21 in Hodgkin lymphoma cells regulates STAT3 signaling and attracts Treg cells via regulation of MIP-3a”. Blood 112 (Oct 2008): 3339–3347. DOI:10.1182/blood-2008-01-134783. 
  13. ↑ K. Ozaki, K. Kikly, D. Michalovich, P. R. Young, W. J. Leonard (2000). „Cloning of a type I cytokine receptor most related to the IL-2 receptor beta chain.”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (21): 11439–11444. PMID 11016959. 
  14. ↑ H. Asao, C. Okuyama, S. Kumaki, N. Ishii, S. Tsuchiya, D. Foster, K. Sugamura (2001). „Cutting edge: the common gamma-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex.”. Journal of immunology 167 (1): 1–5. PMID 11418623. 
  15. ↑ 15,0 15,1 Tania Habib, Shantha Senadheera, Kenneth Weinberg, Kenneth Kaushansky (2002). „The common gamma chain (γc) is a required signaling component of the IL-21 receptor and supports IL-21-induced cell proliferation via JAK3.”. Biochemistry 41 (27): 8725–8731. PMID 12093291. 
  16. ↑ Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC 3rd, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ. (Nov 2002). „A critical role for IL-21 in regulating immunoglobulin production.”. Science 298 (5598): 1630–4. DOI:10.1126/science.1077002. PMID 12446913. 
  17. ↑ Hiromura Y, Kishida T, Nakano H, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O (Nov 2007). „IL-21 administration into the nostril alleviates murine allergic rhinitis.”. Journal of Immunology 179 (10): 7157–65. PMID 17982108. 
  18. ↑ Kishida T, Hiromura Y, Shin-Ya M, Asada H, Kuriyama H, Sugai M, Shimizu A, Yokota Y, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O. (Dec 2007). „IL-21 induces inhibitor of differentiation 2 and leads to complete abrogation of anaphylaxis in mice.”. Journal of Immunology 179 (12): 8554–61. PMID 18056403. 
  19. ↑ Søndergaard H, Skak K (October 2009). „IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy”. Tissue Antigens. DOI:10.1111/j.1399-0039.2009.01382.x. PMID 19845910. 

Literatura

  • Sivakumar PV, Foster DC, Clegg CH (2004). „Interleukin-21 is a T-helper cytokine that regulates humoral immunity and cell-mediated anti-tumour responses.”. Immunology 112 (2): 177–82. DOI:10.1111/j.1365-2567.2004.01886.x. PMID 15147560. 
  • Leonard WJ, Spolski R (2005). „Interleukin-21: a modulator of lymphoid proliferation, apoptosis and differentiation.”. Nat. Rev. Immunol. 5 (9): 688–98. DOI:10.1038/nri1688. PMID 16138102. 
  • Brandt K, Singh PB, Bulfone-Paus S, Rückert R (2007). „Interleukin-21: a new modulator of immunity, infection, and cancer.”. Cytokine Growth Factor Rev. 18 (3-4): 223–32. DOI:10.1016/j.cytogfr.2007.04.003. PMID 17509926. 
  • Flores I, Casaseca T, Martinez-A C, et al. (1996). „Phosphatidic acid generation through interleukin 2 (IL-2)-induced alpha-diacylglycerol kinase activation is an essential step in IL-2-mediated lymphocyte proliferation.”. J. Biol. Chem. 271 (17): 10334–40. DOI:10.1074/jbc.271.17.10334. PMID 8626603. 
  • Vosshenrich CA, Di Santo JP (2001). „Cytokines: IL-21 joins the gamma(c)-dependent network?”. Curr. Biol. 11 (5): R175–7. DOI:10.1016/S0960-9822(01)00087-2. PMID 11267886. 
  • Asao H, Okuyama C, Kumaki S, et al. (2001). „Cutting edge: the common gamma-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex.”. J. Immunol. 167 (1): 1–5. PMID 11418623. 
  • Strengell M, Sareneva T, Foster D, et al. (2002). „IL-21 up-regulates the expression of genes associated with innate immunity and Th1 response.”. J. Immunol. 169 (7): 3600–5. PMID 12244150. 
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). „Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences.”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. DOI:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932. 
  • Zhang JL, Foster D, Sebald W (2003). „Human IL-21 and IL-4 bind to partially overlapping epitopes of common gamma-chain.”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 300 (2): 291–6. DOI:10.1016/S0006-291X(02)02836-X. PMID 12504082. 
  • Strengell M, Matikainen S, Sirén J, et al. (2003). „IL-21 in synergy with IL-15 or IL-18 enhances IFN-gamma production in human NK and T cells.”. J. Immunol. 170 (11): 5464–9. PMID 12759422. 
  • Brandt K, Bulfone-Paus S, Foster DC, Rückert R (2004). „Interleukin-21 inhibits dendritic cell activation and maturation.”. Blood 102 (12): 4090–8. DOI:10.1182/blood-2003-03-0669. PMID 12893770. 
  • Sivori S, Cantoni C, Parolini S, et al. (2004). „IL-21 induces both rapid maturation of human CD34+ cell precursors towards NK cells and acquisition of surface killer Ig-like receptors.”. Eur. J. Immunol. 33 (12): 3439–47. DOI:10.1002/eji.200324533. PMID 14635054. 
  • Pène J, Gauchat JF, Lécart S, et al. (2004). „Cutting edge: IL-21 is a switch factor for the production of IgG1 and IgG3 by human B cells.”. J. Immunol. 172 (9): 5154–7. PMID 15100251. 
  • Strengell M, Julkunen I, Matikainen S (2004). „IFN-alpha regulates IL-21 and IL-21R expression in human NK and T cells.”. J. Leukoc. Biol. 76 (2): 416–22. DOI:10.1189/jlb.1003488. PMID 15178704. 
  • Zhang SQ, Chen B, Luo X, Xu CZ (2005). „[Cloning and expression of human interleukin-21 cDNA in E.coli]”. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 20 (4): 406–9. PMID 15207081. 
  • Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). „The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC).”. Genome Res. 14 (10B): 2121–7. DOI:10.1101/gr.2596504. PMID 15489334. 
  • Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, et al. (2004). „Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6.”. J. Immunol. 173 (9): 5361–71. PMID 15494482. 
  • Mehta DS, Wurster AL, Weinmann AS, Grusby MJ (2005). „NFATc2 and T-bet contribute to T-helper-cell-subset-specific regulation of IL-21 expression.”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (6): 2016–21. DOI:10.1073/pnas.0409512102. PMID 15684054. 

Vanjske veze