Aos oito anos, Daniel Brühl ganhou um concurso de leitura que lhe deu a chance de aparecer na rádio WDR na Alemanha. Do trabalho vocal e de dublagem, ele seguiu o caminho para a carreira de ator, e o primeiro papel importante foi no filme para a televisão “Svens Geheimnis”.
O ator conquistou renome internacional pela atuação no filme de 2003 Adeus, Lenin!, que lhe rendeu sete prêmios. No mesmo ano, atuou, ao lado de August Diehl, em Pra Que Serve o Amor Só em Pensamentos?. Em 2004, estrelou Farland e Os Edukadores, muito bem recebido no Festival de Cannes. Também em 2004, fez o papel de um violinista misterioso, ao lado de Judi Dench, em O Violinista que Veio do Mar, antes de estrelar na coprodução internacional Feliz Natal, em 2005. Em 2007, fez uma pequena participação no filme O Ultimato Bourne. Já em 2009, interpretou o sniper nazista Fredrik Zoller, no filme Inglorious Bastards (Bastardos Inglórios) de Quentin Tarantino.
Em 2013 interpretou o piloto de Fórmula 1 Niki Lauda no filme Rush. Para entender melhor o funcionamento dos carros de corrida, ele pilotou um monoposto da F3 em Montmeló, antes da filmagens começarem.[5]