Han begynte å praktisere som jurist i 1877, og førte flere antitrustsaker mot olje- og jernbaneselskaper på vegne av USAs føderale myndigheter.
I 1916 valgte hjemstaten Minnesota ham til senator. Kellogg var en av få republikanske senatorer som ville ratifisere Versaillestraktaten. Dette var upopulært blant isolasjonistiske velgere i hjemstaten, og han tapte senatsvalget i 1922 mot norsk-amerikaneren Henrik Shipstead.
Kellogg ble i 1924 utnevnt av president Calvin Coolidge til USAs ambassadør i Storbritannia, i 1925 til utenriksminister. Han la ikke bare ned en stor innsats bak Briand-Kellogg-pakten, men forbedret også USAs forhold til Mexico og bidrog til å løse grensetvisten mellom Peru og Chile.