Cardiolipina

Cardiolipina
Nome IUPAC:1,3-bi(sn-3'-fosfatidil)-sn-glicerol

A cardiolipina (CL) é un fosfolípido que se pode describir como formado por dous ácidos fosfatídicos unidos entre si por unha ponte de glicerol, que esterifica os fosfatos, ou tamén como un fosfatidilglicerol unido a un ácido fosfatídico. A cardiolipina é un importante compoñente da membrana mitocondrial interna, onde constitúe arredor do 20% dos lípidos, e case é exclusivo de ditas membranas. Tamén hai cardiolipinas nas membranas da maioría das bacterias. O nome cardiolipina procede de que foi atopada por primeira vez en extractos de corazón de vaca na década de 1940.[1] Nas células de mamíferos e tamén nas de plantas,[2][3] as cardiolipinas da membrana mitocondrial interna son esenciais para o correcto funcionamento de numerosos encimas implicados no metabolismo enerxético mitocondrial.

Estrutura

A cardiolipina nos tecidos animais

A cardiolipina pode considerarse un tipo de difosfatidilglicerol. Nas cardiolipinas dúas moléculas de ácido fosfatídico están conectadas por medio dun glicerol, que se sitúa no centro, formando unha estrutura dimérica. Por tanto, as cardiolipinas conteñen tres moléculas de glicerol, unha en cada fosfatidilglicerol e a outra no centro. Teñen tamén catro cadeas hidrocarbonadas (alquilo) de ácido graxo, e potencialmente pode levar dúas cargas negativas nos seus dous fosfatos. Como teñen catro cadeas alquilo distintas a complexidade que poden ter estas moléculas é enorme. Porén, na maioría dos tecidos animais, a cardiolipina contén ácidos graxos de 18 carbonos con 2 enlaces insaturados en cada un.[4] Propúxose que a configuración (18:2)4 das cadeas de ácidos graxos é un requirimento estrutural importante para a alta afinidade das cardiolipinas polas proteínas da membrana mitocondrial interna nos mamíferos.[5] Porén, estudos con preparacións de encimas illados indican que a súa importancia pode variar dependendo da proteína examinada.

Como a molécula ten dous fosfatos, pode variar o estado de ionización de cada un deles. Aínda que a estrutura é simétrica, a ionización dun dos fosfatos ocorre a pH diferente ca a ionización dos dous á vez: pK1 =3 e pK2 > 7,5. Deste modo, en condicións fisiolóxicas (pH arredor de 7), a molécula pode ter unha soa carga negativa. Os grupos hidroxilo (–OH e –O-) do fosfato poden formar un enlace de hidróxeno estable intramolecular co grupo hidroxilo libre do glicerol central, orixinando unha estrutura resoante bicíclica. Esta estrutura pode atrapar un protón libre, o que é moi útil para facilitar a fosforilación oxidativa.

Dado que o grupo de cabeza forma esta estrutura bicíclica compacta, a área do grupo de cabeza é relativamente bastante pequena en relación coa moito maior rexión de cola con 4 cadeas hidrocarbonadas de ácido graxo. Baseado nesta estrutura especial, en 1982 empezou a utilizarse o indicador fluorescente mitocondrial nonil acridina laranxa (NAO) [6], o cal, como se demostrou máis tarde, tinguía as mitocondrias ao unirse ás cardiolipinas. O NAO ten unha cabeza moi grande e unha estrutura de cola curta, o que compensa a estrutura de cabeza pequena e cola longa da cardiolipina, e sitúase de maneira moi ordenada.[7] Publicáronse varios estudos que utilizaban o NAO como indicador mitocondrial cuantitativo ou como indicador do contido de cardiolipina na mitocondria. Porén, atopouse que o NAO estaba influenciado polo potencial de membrana e/ou a disposición espacial das cardiolipinas na mitocondria [8][9][10], polo que non é apropiado utilizar o NAO para estudos cuantitativos da mitocondria ou cardiolipinas en mitocondrias intactas en respiración. Pero o NAO aínda representa un método simple de avaliar o contido de cardiolipinas.

Metabolismo

Síntese de cardiolipinas en eucariotas.

Biosíntese

Biosíntese en eucariotas

Basicamente, nos eucariotas a cardiolipina orixínase pola unión dun fosfatidilglicerol cun diacilglicérido que reacciona en forna de CDP-diacilglicerol.

Nos lévedos, plantas e animais, esta síntese crese que ocorre nas mitocondrias. O primeiro paso é a acilación do glicerol-3-fosfato pola glicerol-3-fosfato aciltransferase. despois o acilglicerol-3-fosfato pode acilarse formando ácido fosfatídico. O encima CDP-DAG sintase (fosfatidato citidiltransferase) converte o o ácido fosfatídico en CDP-diacilglicerol (CDP-DAG). A seguinte reacción é a conversión do CDP-DAG en fosfatidilglicerol fosfato (PGP) pola acción do encima PGP sintase, seguida da desfosforilación pola PTPMT1 [11] para formar fosfatidilglicerol. Finalmente, únese unha molécula de CDP-DAG ao fosfatidilglicerol formando a cardiolipina e CMP libre, nunha reacción catalizada polo encima mitocondrial cardiolipina sintase (CLS).[2][3][12]

Biosíntese en procariotas

En procariotas a síntese da cardiolipina realízase pola unión de dúas moléculas de fosfatidilglicerol con liberación dun glicerol.

A difosfatidilglicerol sintase cataliza a transferencia dun residuo fosfatidil dunha molécula de fosfatidilglicerol ao grupo 3'-hidroxilo libre doutra, coa liberación dunha molécula de glicerol, en reacción catalizada por un encima relacionado coa fosfolipase D. O encima pode funcionar en dirección inversa baixo algunhas condicións fisiolóxicas, eliminando a cardiolipina.

Catabolismo

O catabolismo das cardiolipinas pode realizarse pola catálise da fosfolipase A2 (PLA), que elimina da molécula residuos de ácidos graxos. A fosfolipase D (PLD) nas mitocondrias hidroliza a cardiolipina a ácido fosfatídico.[13]

Funcións

Regulación de estruturas agregadas

Complexo IV da cadea respiratoria.

Debido á estrutura bicíclica da cardiolipina, un cambio no pH e a presenza de catións divalentes pode orixinar nela cambios estruturais. A cardiolipina mostra unha gran variedade de agregados. En presenza de Ca2+ ou outros catións divalentes, a cardiolipina pode ser inducida a experimentar unha transición de fase de lamelar a hexagonal (La-HII). E crese que isto ten unha estreita relación coa fusión de membranas.[14][15]

Mantén a estrutura cuaternaria dos complexos respiratorios

O encima citocromo c oxidase ou complexo IV da cadea de transporte electrónico é unha gran complexo proteico transmembrana que se encontra na membrana interna das mitocondrias e nas membranas bacterianas. É o encima máis grande da cadea de transporte electrónico. Recibe electróns de catro moléculas de citocromo c, un de cada unha, e transfíreos a unha molécula de osíxeno, orixinándose no proceso auga. O complexo IV require asociarse con dúas moléculas de cardiolipina para manter a pleno rendemento a súa función encimática. O citocromo bc1 (complexo III) tamén precisa cardiolipina para manter a súa estrutura cuaternaria e o seu papel funcional.[16] O complexo V (ATP sintase, que realiza a fosforilación oxidativa, tamén mostra unha alta afinidade pola cardiolipina, ligándose a catro moléculas de cardiolipina por cada molécula de complexo V.[17]

Mecanismo polo cal a cardiolipina podería desencadear a apoptose.

Desencadeamento da apoptose

Durante a apoptose, libérase no citosol o citocromo c desde os espazos intermembrana da mitocondria. O citocromo c pode despois unirse ao receptor IP3 do retículo endoplasmático, estimulando a liberación de calcio, o cal entón reacciona causando a liberación de citocromo c. Cando a concentración de calcio chega a niveis tóxicos, isto causa a morte celular. Pénsase que o citocromo c xoga un papel na apoptose por medio da liberación de factores apoptóticos desde a mitocondria.[18] Algúns estudos indican que unha oxixenase específica de cardiolipina produce hidroperóxidos de cardiolipina, que poden orixinar cambios conformacionais no lípido. A cardiolipina oxidada transfírese da membrana interna á externa da mitocondria, e despois contribúe a formar un poro permeable, que libera o citocromo c.

A cardiolipina pode servir como unha trampa de protóns na fosforilación oxidativa.

Serve como trampa de protóns na fosforilación oxidativa

Durante a fosforilación oxidativa catalizada polo complexo IV, son transferidas grandes cantidades de protóns dun lado da membrana mitocondrial interna ao outro, causando un cambio de pH. Suxeriuse que as cardiolipinas funcionan na membrana mitocondrial como unha bomba de protóns, que localiza estritamente os protóns na membrana e minimiza os cambios de pH no espazo intermembranoso mitocondrial.

Esta función débese á estrutura característica das cardiolipinas. Poden atrapar protóns na súa estrutura bicíclica cando teñen carga negativa. Así, poden servir como un tampón de electróns que libera ou absorbe protóns para regular o pH arredor das membranas.[7]

Outras funcións

  • Translocación do colesterol da membrana mitocondrial externa á interna
  • Activación mitocondrial da rotura da cadea lateral do colesterol
  • Importar proteínas á matriz mitocondrial
  • Función anticoagulante

Importancia clínica

Síndrome de Barth

A síndrome de Barth é un trastorno xenético raro que causa a morte en idade infantil. Débese a unha mutación no xene que codifica a tafazzina, un encima implicado na biosíntese da cardiolipina (cuxo nome procede dun personaxe de banda deseñada italiano chamado Tafazzi). A tafazzina é un encima indispensable para sintetizar cardiolipina en eucariotas implicado na remodelación das cadeas de ácido graxo da cardiolipina ao transferir ácido linoleico da fosfatidilcolina á monoliso-cardiolipina.[19] As mutacións na tafazzina orixinarían que non houbese suficiente síntese de cardiolipina e non habería suficiente produción de ATP. As rapazas heterocigotas para este carácter non están afectadas. Os pacientes desta síndrome teñen mitocondrias anormais, e non poden soster unha produción de ATP axeitada. Nestes pacientes é común a cardiomiopatía e a debilidade xeral. A cardiolipina serve para tratar os síntomas da síndrome de Barth e previr infeccións.

Enfermidades de Parkinson e Alzheimer

Pénsase que o estrés oxidativo e a peroxidación de lípidos son importantes factores que contribúen á perda neuronal e disfunción mitocondrial na substancia negra na enfermidade de Parkinson, e poden exercer un papel inicial na patoxénese da enfermidade de Alzheimer.[20][21] Informouse que o contido de cardiolipina no cerebro decrece coa idade [22] e un estudo recente no cerebro de ratas mostra que isto se debe á peroxidación de lípidos nas mitocondrias expostas ao estrés de radicais libres. Outro estudo indica tamén que a ruta de biosíntese da cardiolipina pode ser selectivamente afectada, o que provoca un 20% de redución e cambios na composición das cardiolipinas.[23] E está tamén asociado cun 15% de redución na actividade do complexo I/III da cadea de transporte electrónico, o cal se pensa que é un factor crítico no desenvolvemento da enfermidade de Parkinson.[24]

Enfermidades hepáticas e cardíacas

Recentemente, informouse que na enfermidade do fígado graxo non alcohólico[25] e na insuficiencia cardíaca[26], se observa unha diminución dos niveis de cardiolipinas e na disfunción mitocondrial obsérvanse cambios na composición de ácidos graxos. Porén, o papel da cardiolipina no envellecemento e na isquemia/reperfusión é aínda controvertido.

Enfermidade de Tangier

A enfermidade de Tangier está tamén ligada a anormalidades nas cardiolipinas. Esta doenza caracterízase por niveis moi baixos no plasma sanguíneo de lipoproteínas de alta densidade (HDL), acumulación de ésteres do colesterol nos tecidos e un incremento do risco de desenvolver enfermidades cardiovasculares.[27] A diferenza da síndrome de Barth, a enfermidade de Tangier está causada principalmente por un incremento anormal na produción de cardiolipina. Os estudos mostran que nesta doenza hai un nivel de cardiolipinas de tres a cinco veces maior do normal.[28] Como o aumento nos niveis de cardiolipina acrecenta a oxidación do colesterol, despois a formación de oxisterois aumentará o fluxo de saída de colesterol. Este proceso podería funcionar como un mecanismo de escape para eliminar o exceso de colesterol da célula.

Diabetes

As enfermidades do corazón afectan ás persoas con diabetes o dobre ca a xente sen diabete. Nos que teñen diabete as complicacións vasculares aparecen a unha idade temperá e a miúdo orixinan morte prematura, o que fai que os problemas cardíacos sexan os máis mortais para os diabéticos. Atopouse recentemente que as cardiolipinas son deficientes no corazón nas fases máis temperás da diabete, posiblemente debido a un encima que dixire lípidos que se fai máis activo no músculo cardíaco diabético.[29]

Síndrome antifosfolípido

Os pacientes con anticorpos anti-cardiolipina (síndrome antifosfolípido) poden ter episodios trombóticos recorrentes mesmo xa na adolescencia. Estes episodios poden ocorrer nos vasos sanguíneos nos que a trombose pode ser relativamente pouco común, como as veas hepáticas e renais. Estes anticorpos son xeralmente detectados en mulleres novas con abortos espontáneos recorrentes. Na enfermidade autoinmune mediada por anti-cardiolipina, para o recoñecemento hai unha dependencia da apolipoproteína H.[30]

Sífilis

A cardiolipina do corazón de vaca utilízase como un antíxeno no test de Wassermann para a sífilis. Os anticorpos anti-cardiolipina poden tamén incrementarse en moitas outras condicións, como o lupus eritematoso sistémico, malaria e tuberculose, polo que este test non é específico.

VIH-1/SIDA

O desenvolvemento de anticorpos contra o virus da inmunodeficiencia humana-1, que orixina a SIDA, é unha importante liña de investigación. As glicoproteínas da envolta do virus teñen polo menos catro sitios para neutralizar os anticorpos.[31] Porén, os dous anticorpos dirixidos contra os sitios 2F5, 4E10 reaccionan con autoantíxenos, entre eles con cardiolipinas, polo que é difícil que a vacinación provoque a formación de ditos anticorpos.[32]

Cáncer

Otto Heinrich Warburg propuxo que o cáncer se orixinaba por danos irreversibles na respiración mitocondrial, pero a base estrutural destes danos era descoñecida. Dado que a cardiolipina é un importante fosfolípido que se atopa case exclusivamente na membrana mitocondrial interna e é moi esencial para o mantemento da función mitocondrial, suxeriuse que as anormalidades nas cardiolipinas poden afectar á función mitocondrial e á bioenerxética da célula. Un estudo [33] publicado en 2008 sobre tumores de cerebro de rato apoiando a teoría de Warburg mostrou importantes anormalidades no contido de cardiolipina ou na súa composición en todos os tumores.

Notas

  1. Pangborn M. (1942). "Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart". J. Biol. Chem. 143: 247–256. 
  2. 2,0 2,1 M. Nowicki and M. Frentzen (2005). "Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana". FEBS Letters 579 (10): 2161–2165. PMID 15811335. doi:10.1016/j.febslet.2005.03.007. 
  3. 3,0 3,1 M. Nowicki (2006). "Characterization of the Cardiolipin Synthase from Arabidopsis thaliana". Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University. Arquivado dende o orixinal o 05 de outubro de 2011. Consultado o 16 de novembro de 2011. 
  4. Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER (1993). "Mitochondrial cardiolipin in diverse eukaryotes". European Journal of Biochemistry 212 (3): 727–733. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17711.x. Arquivado dende o orixinal o 18 de outubro de 2019. Consultado o 07 de abril de 2019. 
  5. Schlame M, Horvath L, Vigh L. (1994). "Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species". Biochem. J. 265 (1): 79–85. PMC 1136616. PMID 2154183. 
  6. Erbrich U, Naujok A, Petschel K, Zimmermann HW (1982). "The fluorescent staining of mitochondria in living HeLa- and LM-cells with new acridine dyes". Histochemistry 74 (1): 1–7. PMID 7085344. 
  7. 7,0 7,1 Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher (2002). "Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation". FEBS Lett. 528 (1–3): 35–39. PMID 12297275. doi:10.1016/S0014-5793(02)03292-1. 
  8. M Garciafernandez, D Ceccarelli, U Muscatello (2004). "Use of the fluorescent dye 10-N-nonyl acridine orange in quantitative and location assays of cardiolipin: a study on different experimental models". Analytical Biochemistry 328 (2): 174–180. PMID 15113694. doi:10.1016/j.ab.2004.01.020. 
  9. Jacobson J, Duchen MR, Heales SJ. (2002). "Intracellular distribution of the fluorescent dye nonyl acridine orange responds to the mitochondrial membrane potential: implications for assays of cardiolipin and mitochondrial". Mass. J Neurochem 82 (2): 224–233. doi:10.1046/j.1471-4159.2002.00945.x. 
  10. Keij JF, Bell-Prince C, Steinkamp JA. (2000). "Staining of mitochondrial membranes with 10-nonyl acridine orange, MitoFluor Green, and Mito-Tracker Green is affected by mitochondrial membrane potential altering drugs". Cytometry 39 (3): 203–210. PMID 10685077. doi:10.1002/(SICI)1097-0320(20000301)39:3<203::AID-CYTO5>3.0.CO;2-Z. 
  11. Zhang, J; Dixon JE (6-8-2011). "Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis". Cell Metab 13 (6): 690–700. Consultado o 8 November 2011. 
  12. R. H. Houtkooper and F. M. Vaz (2008). "Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism". Cell. Mol. Life Sci. 65 (16): 2493–2506. PMID 18425414. doi:10.1007/s00018-008-8030-5. 
  13. Gregor Cevc (1993). Phospholipids handbook. pp. 783. ISBN 0824790502. 
  14. Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut (1999). "Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations". Biophysical Journal 77 (4): 2003–2014. PMC 1300481. PMID 10512820. doi:10.1016/S0006-3495(99)77041-4. 
  15. "Copia arquivada". Arquivado dende o orixinal o 21 de maio de 2011. Consultado o 16 de novembro de 2011. 
  16. Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson (1999). "Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1". Biochemistry 38 (28): 9031–9038. PMID 10413476. doi:10.1021/bi990603r. 
  17. Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. (1990). "Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy". J. Biol. Chem. 265 (32): 19434–19440. PMID 2147180. 
  18. Natalia A. Belikova; et al. (2006). "Peroxidase Activity and Structural Transitions of Cytochrome c Bound to Cardiolipin-Containing Membranes". Biochemistry 45 (15): 4998–5009. PMC 2527545. PMID 16605268. doi:10.1021/bi0525573. 
  19. Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. (2006). "The enzymatic function of tafazzin". J. Biol. Chem. 281 (51): 39217–39224. PMID 17082194. doi:10.1074/jbc.M606100200. 
  20. Beal MF. (2003). "Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease". Ann NY Acad Sci 991: 120–131. PMID 12846981. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb07470.x. 
  21. Jenner P. (1991). "Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease". Acta Neurol Scand Suppl 136: 6–15. PMID 12666096. doi:10.1002/ana.10483. 
  22. Ruggiero FM, Cafagna F, Petruzzella V, Gadaleta MN, Quagliariello E. (1991). "Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging". J Neurochem 59 (2): 487–491. PMID 12666096. doi:10.1002/ana.10483. 
  23. Ellis CE, Murphy EJ, Mitchell DC, Golovko MY, Scaglia F, Barcelo-Coblijn GC, Nussbaum RL. (2005). "Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein". Mol Cell Biol 25 (22): 10190–10201. PMC 1280279. PMID 16260631. doi:10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005. 
  24. Dawson TM, Dawson VL. (2003). "Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease". Science 302 (5646): 819–822. PMID 14593166. doi:10.1126/science.1087753. 
  25. Petrosillo G., Portincasa P., Grattagliano I., Casanova G., Matera M., Ruggiero F. M., Ferri D. and Paradies G. (2007). "Mitochondrial dysfunction in rat with nonalcoholic fatty liver: involvement of complex I, reactive oxygen species and cardiolipin". Biochim. Biophys. Acta. 1767 (1): 1260–1267. PMID 18973802. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.031. 
  26. Sparagna G. C., Chicco A. J., Murphy R. C., Bristow M. R., Johnson C. A., Rees M. L., Maxey M. L., McCune S. A. and Moore R. L. (2007). "Loss of cardiac tetralinoleoyl cardiolipin in human and experimental heart failure". J. Lipid Res. 48 (7): 1559–1570. PMID 17426348. doi:10.1194/jlr.M600551-JLR200. 
  27. Oram J. F. (2000). "Tangier disease and ABCA1". Biochim.Biophys. Acta. 1529 (1–3): 321–330. PMID 11111099. doi:10.1016/S1388-1981(00)00157-8. 
  28. Fobker M., Voss R., Reinecke H., Crone C.,AssmannG. and Walter M. (2001). "Accumulation of cardiolipin and lysocardiolipin in fibroblasts from Tangier disease subjects". FEBS Lett. 500 (3): 157–162. PMID 11445077. doi:10.1016/S0014-5793(01)02578-9. 
  29. Xianlin Han; et al. (2007). "Alterations in Myocardial Cardiolipin Content and Composition Occur at the Very Earliest Stages of Diabetes: A Shotgun Lipidomics Study". Biochemistry 46 (21): 6417–6428. PMC 2139909. PMID 17487985. doi:10.1021/bi7004015. 
  30. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA (1990). "Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (11): 4120–4. PMC 54059. PMID 2349221. doi:10.1073/pnas.87.11.4120. 
  31. Gary J. Nabel (2005). "Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope". Science 308 (5730): 1878–1879. PMID 15976295. doi:10.1126/science.1114854. 
  32. J. M. Binley; et al. (2004). "Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies". J. Virol. 78 (23): 13232–13252. PMC 524984. PMID 15542675. doi:10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004. 
  33. Michael A. Kiebish; et al. (2008). "Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer". Journal of Lipid Research 49 (12): 2545–2556. PMC 2582368. PMID 18703489. doi:10.1194/jlr.M800319-JLR200. 

Véxase tamén

Outros artigos

Ligazóns externas

Read other articles:

Stasiun Sakata酒田駅Stasiun Sakata pada Juni 2019Lokasi1-1-1 Saiwaichō, Sakata-shi, Yamagata-ken 998-0023JepangKoordinat38°55′18.5″N 139°50′45.6″E / 38.921806°N 139.846000°E / 38.921806; 139.846000Koordinat: 38°55′18.5″N 139°50′45.6″E / 38.921806°N 139.846000°E / 38.921806; 139.846000Operator JR EastJalur ■ Jalur Utama Uetsu ■ Jalur Rikuu Barat Letak166.9 kilometer dari NiitsuJumlah peron1 peron samping + 1 peron ...

 

Park in Toronto, Ontario, Canada Bobbie Rosenfeld ParkLocation280 Bremner Blvd., TorontoCoordinates43°38′30″N 79°22′23″W / 43.64167°N 79.37306°W / 43.64167; -79.37306Operated byToronto ParksWebsiteBobbie Rosenfeld Park Bobbie Rosenfeld Park, is a public park near the CN Tower in Toronto, Ontario, Canada. In 1991, two years following the completion of the SkyDome (later renamed Rogers Centre in 2005), an open space between Rogers Centre and CN Tower was...

 

Arema FCMusim 2019CEOAgus SoerjantoHead CoachMilomir ŠešlijaStadion Stadion Kanjuruhan Stadion Gajayana Liga 19thPiala IndonesiaBabak 16 besarPencetak gol terbanyakLiga: Makan Konaté (16)Seluruh kompetisi: Makan Konaté (18)Jumlah penonton kandang tertinggi40,412 (vs. Persija Jakarta, 23 November 2019)Jumlah penonton kandang terendah4,318 (vs. Bali United, 16 Desember 2019)Rata-rata jumlah penonton kandang di liga14,182 Kostum kandang Kostum tandang ← 2018 2020 → Musim 2019 adalah musi...

Frances McDormand agli Screen Actors Guild Awards 2015 Oscar alla miglior attrice 1997 Oscar alla miglior attrice 2018 Oscar al miglior film 2021 Oscar alla miglior attrice 2021 Frances Louise McDormand, all'anagrafe Cynthia Ann Smith (Gibson City, 23 giugno 1957), è un'attrice e produttrice cinematografica statunitense. Sposata con il regista e scrittore Joel Coen dal 1984, anno in cui ha esordito sul grande schermo (diretta proprio dal marito) con il film Blood Simple - Sangue facile, nel ...

 

Pour les articles homonymes, voir Soisy. Soisy-Bouy L'église. Blason Administration Pays France Région Île-de-France Département Seine-et-Marne Arrondissement Provins Intercommunalité Communauté de communes du Provinois Maire Mandat Jean-Patrick Sottiez 2020-2026 Code postal 77650 Code commune 77456 Démographie Gentilé Bouyards Populationmunicipale 832 hab. (2021 ) Densité 73 hab./km2 Géographie Coordonnées 48° 30′ 40″ nord, 3° 17′ 44″&...

 

Il sonno in diverse specie viventi «Dio benedica chi ha inventato il sonno, mantello che avvolge i pensieri di tutti gli uomini, cibo che soddisfa ogni fame, peso che equilibra le bilance e accomuna il mandriano al re, lo stolto al saggio.» (Miguel de Cervantes) Il sonno (dal latino somnus)[1] è una necessità fisiologica, definito come stato di riposo contrapposto alla veglia. Varie definizioni indicano il sonno come una periodica sospensione dello stato di coscienza, durante la q...

French chef Alain DucasseAlain at Identità Golose Conference 2010Born (1956-09-13) 13 September 1956 (age 67)Orthez, Pyrénées-Atlantiques, FranceCulinary careerCooking styleFrench cuisine Rating(s) Michelin stars AA Rosettes Current restaurant(s) Alain Ducasse at the Dorchester Le Louis XV Restaurant Le Meurice Alain Ducasse BEIGE Alain Ducasse Alain Ducasse at Morpheus Blue by Alain Ducasse MUNI ALAIN DUCASSE Benoit (Paris) Previous restaurant(s) Essex House, New York City Websiteala...

 

Sceaux 行政国 フランス地域圏 (Région) イル=ド=フランス地域圏県 (département) オー=ド=セーヌ県郡 (arrondissement) アントニー郡小郡 (canton) 小郡庁所在地INSEEコード 92071郵便番号 92330市長(任期) フィリップ・ローラン(2008年-2014年)自治体間連合 (fr) メトロポール・デュ・グラン・パリ人口動態人口 19,679人(2007年)人口密度 5466人/km2住民の呼称 Scéens地理座標 北緯48度4...

 

Il talento di Mr. CNicolas Cage e Gutierrez (Pedro Pascal) di fronte ad una riproduzione del primoTitolo originaleThe Unbearable Weight of Massive Talent Lingua originaleinglese, spagnolo Paese di produzioneStati Uniti d'America Anno2022 Durata107 min Genereazione, commedia RegiaTom Gormican SceneggiaturaTom Gormican, Kevin Etten ProduttoreNicolas Cage, Kristin Burr, Mike Nilon, Kevin Turen Produttore esecutivoSamson Mücke, Kevin Etten Casa di produzioneSaturn Films, Burr! Productions Di...

此條目可能包含不适用或被曲解的引用资料,部分内容的准确性无法被证實。 (2023年1月5日)请协助校核其中的错误以改善这篇条目。详情请参见条目的讨论页。 各国相关 主題列表 索引 国内生产总值 石油储量 国防预算 武装部队(军事) 官方语言 人口統計 人口密度 生育率 出生率 死亡率 自杀率 谋杀率 失业率 储蓄率 识字率 出口额 进口额 煤产量 发电量 监禁率 死刑 国债 ...

 

Bridge in Brooklyn, New York Mill Basin BridgeCoordinates40°36′17″N 73°53′56″W / 40.6046°N 73.8988°W / 40.6046; -73.8988CarriesPassenger vehicles (via Belt Parkway) Pedestrians & cyclists (via Jamaica Bay Greenway)CrossesMill BasinLocaleNew York City (Brooklyn)Maintained byNew York City Department of TransportationID number2231471[1]CharacteristicsDesignGirder BridgeMaterialSteel, ConcreteClearance below60 ft (18.3 m) above mean high w...

 

1885 comic opera by Gilbert & Sullivan For other uses, see Mikado. Theatre poster for The Mikado The Mikado; or, The Town of Titipu is a comic opera in two acts, with music by Arthur Sullivan and libretto by W. S. Gilbert, their ninth of fourteen operatic collaborations. It opened on 14 March 1885, in London, where it ran at the Savoy Theatre for 672 performances, the second-longest run for any work of musical theatre and one of the longest runs of any theatre piece up to that time.[1...

Vista de pantalla de un tablero de comandos Windows mostrando los nombre de archivos en un directorio. Lista de nombres de archivos, con nombres de archivos largos, letras especiales, coma, punto y caracteres de espacio tal como aparecen en un software que presenta nombres de archivos. Un nombre de archivo (o filename por su denominación en inglés) es el nombre con el cual se identifica en forma unívoca un  archivo informático almacenado en un sistema de archivos. Diferentes sistemas...

 

Artikel ini perlu diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia. Artikel ini ditulis atau diterjemahkan secara buruk dari Wikipedia bahasa Inggris. Jika halaman ini ditujukan untuk komunitas bahasa Inggris, halaman itu harus dikontribusikan ke Wikipedia bahasa Inggris. Lihat daftar bahasa Wikipedia. Artikel yang tidak diterjemahkan dapat dihapus secara cepat sesuai kriteria A2. Jika Anda ingin memeriksa artikel ini, Anda boleh menggunakan mesin penerjemah. Namun ingat, mohon tidak men...

 

Eirene LekapenaSegel yang menggambarkan Eirene dan Petŭr IPermaisuri BulgariaInformasi pribadiKelahiranTidak diketahuiKekaisaran Romawi TimurAyahKristoforus LekapenosIbuAugusta SofiaSpousePetŭr I dari BulgariaAnakPlenimir, Boris II, Roman Eirene Lekapena (lahir Maria; bahasa Bulgaria: Ирина Лакапина, bahasa Yunani: Μαρία/Ειρήνη Λακαπηνή, †skt. 966) merupakan seorang Permaisuri Bulgaria melalui pernikahannya dengan Petŭr I dari Bulgaria. Ia adalah p...

Football league seasonPrimera División de Fútbol Profesional de El SalvadorChampionsA.D. Isidro Metapán (1st title)RelegatedIndependiente Nacional 1906Top goalscorerTBD← Apertura 2006 Apertura 2007 → The Primera División de Fútbol Profesional Clausura 2007 season (officially Clausura 2007) started on February 24, 2007. Clausura 2007 teams Club City Stadium C.D. Águila San Miguel Estadio Juan Francisco Barraza Alianza F.C. San Salvador Estadio Cuscatlán C.D. Chalatenango Chalatenang...

 

ArielAriel dalam konser Noah di Makassar, November 2022LahirNazril Irham16 September 1981 (umur 42)Pangkalanbrandan, Sumatera Utara, IndonesiaKebangsaanIndonesiaNama lainAriel, BorielPekerjaanPenyanyipenulis lagumodelpemeranSuami/istriSarah Amalia ​ ​(m. 2005; c. 2008)​AnakAlleia AnataKarier musikAsalBandung, Jawa Barat, IndonesiaGenrePoprockpop rockrock alternatifpost-Britpopgrungepost-grungeInstrumenVokalgitartamburindrumbasspianoTa...

 

German karateka (born 1989) Noah BitschNoah Bitsch in 2018Personal informationBorn (1989-09-29) 29 September 1989 (age 34)SportCountryGermanySportKarate Medal record Men's karate Representing  Germany World Championships 2014 Bremen Team kumite 2014 Bremen 75 kg 2016 Linz Team kumite European Championships 2012 Adeje Team kumite 2015 Istanbul 75 kg 2012 Adeje 75 kg 2013 Budapest Team kumite 2014 Tampere Team kumite 2016 Montpellier 84 kg 2021 Poreč 75 kg World Games 2013 Cali 75 kg...

るつぼThe Crucible作者 アーサー・ミラー国 アメリカ合衆国言語 英語ジャンル 悲劇幕数 4幕発表年 1953年初演情報場所 マーテイン・ベックシアター、ニューヨーク初演公開日 1953年1月22日主演 E・G・マーシャル、ベアトリス・ストレイト受賞 トニー賞 演劇作品賞日本語訳訳者 菅原卓倉橋健 ポータル 文学 ポータル 舞台芸術テンプレートを表示 『るつぼ』(原題:The Crucib...

 

Sfințișori Sfințișori (Little saints) or mucenici moldovenești (Moldavian martyrs), are traditional pastries from Romania and Moldova made to commemorate on March 9 (or March 22, as per Julian calendar), the Christian feast of the 40 Martyrs of Sebaste, a traditional holiday in Romania and Moldova.[1] Preparation In the historical region of Moldavia, Sfințișori were dough in large shapes of the figure 8, baked, then smeared with honey and walnuts.[2] Variants In the Mun...