Године 1991, 16. септембра, један део бригаде прелази реку Саву код Градишке и прикључују се 329. оклопној бригади ЈНА (касније 1. оклопна бригада). У првом налету војници 16. бригаде ослобађају села Доњи Варош, Горњи Варош, Нови Варош и избијају на ауто-пут Братство и јединство. Сутрадан уз неколико рањених гине први војник 16. бригаде Бојан Мајсторовић.
У пролеће 1992. године део бригаде се враћа у Бању Луку, а неколико чета одлази на Влашић. Крајем маја исте године извршена је нова мобилизација људства на Мањачи и бригади је додато 1.500 људи. Касније мањи део одлази у Републику Српску Крајину, а већи део одлази у Посавину и учествује на пробијању Коридора. Средином јуна 1992. године 16. бригада осваја села од Добоја до Модриче (Јоховац, Галићи, Горња Фоча, Караматићи, Лушићи, Вуковац (део) и Живково Поље (део)). У поподненим часовима 26. јуна 1992. године, борци 16. бригаде ослобађају село Милошевац, да би нешто касније 2. чета капетана Дмитра Зарића пробила последња непријатељска упоришта и спојила се са јединицама Источно-босанског корпуса. На тај начин успостављен је коридор (познат и као пут живота) између Крајине и Србије.
Након тога 16. бригада учествује у ослобађању српских територија у Посавини, да би од 3. до 17. јула 1992. године ослободила 13 села (122 км² територије) и избила на реку Саву (што је и био циљ штаба ВРС).
После избијања на реку Саву 16. бригада учествује у одбрани на релацији Доњи Свилај - Ободни Канал, а делови бригаде ратују код Оштре Луке, на Градачачком ратишту и очувању коридора. Током тога времена долази до смене команданта бригаде, потпуковника Милана Челекетића замењује пуковник Новица Симић. Убрзо потом команда унапређује пуковника Симића у генерала, да би на захтев команде био постављен за команданта Источно-босанског корпуса Војске Републике Српске. Нови командант 16. бригаде постаје потпуковник Вукадин Макагић.
Од половине августа до почетка новембра 1992. године, јединице 16. бригаде под командом пуковника Славка Лисице учествују у ослобађању Брода. У поноћ 6. октобра јединице 16. бригаде улазе у Брод и избијају на реку Саву.
Након ослобађања Брода највећи део бригаде се враћа на положаје на релацији Доњи Свилај - Брусница, а непуних месец дана касније припадници 16. бригаде одлазе на Орашко ратиште. Касније, крајем децембра, 16. бригада добија новог команданта потпуковника Владу Топића и учествује на Брчанском ратишту на одбрани коридора заједно са Источно-босанским корпусом Војске Републике Српске на чијем челу се налазио њихов бивши командант генерал-мајор Новица Симић. Од почетка 1993. до лета исте године, 16. бригада ослобађа 13 насељених места и за 33 км² проширује коридор (у склопу операције Садејство). После тога јединице одлазе на краћи одмор, а касније се премештају на добојско-теслићко ратиште. Ова бригада учествује у операцији Дрина, почетком 1994. године.
Ратни пут ове јединице је трајао 1.727 дана. Бригада је у периоду од 1992. до 1995. изгубила 437 борца, око 2.000 је рањено, а 11 се воде као нестали.[4]
Одликовања
Бригада је одликована Орденом Немањића, највећим војним признањем Републике Српске, за заслуге у рату 1992—1995.