Þegar Leó 11. lést í apríl 1605 varð Borghese kardináli fyrir valinu þar sem hann þótti hlutlausari en ýmsir augljósari kostir eins og kardinálarnir Roberto Bellamino og Cesare Baronio. Hans fyrsta verk var að senda þá biskupa sem héldu til í Róm til biskupsdæma sinna þar sem Kirkjuþingið í Trentó hafði kveðið á um að biskupar skyldu búa í biskupsdæmi sínu. Hann stofnaði einnig Banka heilags anda sem starfaði til 1992 þegar hann sameinaðist Rómarbanka.
Árið 1606 komu upp harðar deilur milli Feneyja og páfadóms út af tveimur prestum sem hafði verið stungið í fangelsi í Feneyjum. Páll krafðist þess að þeir yrðu framseldir í hendur kirkjunnar þar sem hún ætti dómsvald yfir þeim en Feneyjar neituðu. Páll bannfærði þá stjórn borgarinnar og setti bann á alla borgina. Allir kirkjunnar menn í Feneyjum, fyrir utan jesúíta, kapúsína og þeatína, stóðu þá með borginni og messur voru áfram sungnar og hátíðir kirkjunnar haldnar með miklum glæsibrag. Í mars 1607 náðist samkomulag fyrir milligöngu Frakka og Spánverja.
Páll sendi Jakobi 1. hamingjuóskir þegar hann varð konungur 1606 en bréfið barst þremur árum of seint. Hann ræddi um Púðursamsærið í bréfinu og bað Jakob um að láta ekki saklausa kaþólska þegna hans líða fyrir glæpi fárra. Bréfið stoðaði lítt málstað kaþólskra í Englandi þar sem fólk var þegar sannfært um að útsendarar páfa hefðu tengst samsærinu.
Árið 1615 tók Páll páfi á móti japanska sendimanninum Hasekura Tsunenaga sem óskaði eftir áheyrn varðandi verslunarsamning milli Japans og Mexíkó og að páfi sendi kristna trúboða til Japan. Nokkrum árum síðar leiddi þetta til þess að kristni var útrýmt í Japan af Tokugawa Hidetada með því að kristnum japönum var gert að ganga opinberlega af trúnni eða deyja.
