Karierę piłkarską rozpoczynał w 1995 w zespole AC Parma. Rozegrał dla niego 168 spotkań, po czym w 2001 za 52 miliony dolarów odszedł do Juventusu. Kwota transferu była najwyższą w historii futbolu wydaną na bramkarza.
Od lat uznawany za jednego z najlepszych bramkarzy świata. Trafił na listę Pelégo100 czołowych piłkarzy na stulecie istnienia federacji FIFA. Federacja europejska wybrała go bramkarzem roku 2003 oraz najlepszym golkiperem Ligi Mistrzów sezonu 2002/2003. Został wybrany najlepszym bramkarzem Mistrzostw Świata w 2006 w Niemczech oraz zajął drugie miejsce w klasyfikacji Złotej Piłki w 2006 – wyprzedził go tylko Fabio Cannavaro.
Ostatni mecz dla reprezentacji Włoch rozegrał 13 listopada 2017 na San Siro podczas drugiego, zremisowanego wynikiem 0:0 meczu barażowego z reprezentacją Szwecji, w wyniku czego Włosi pierwszy raz od 1958 nie zakwalifikowali się na Mistrzostwa Świata w Piłce Nożnej (pierwszy mecz zakończył się wynikiem 1:0 dla Szwecji), jednakże w marcu 2018 wrócił na krótko do kadry.
6 lipca 2018 ogłoszono, że zawodnik podpisał roczny kontrakt z Paris Saint-Germain[1]. Odgrywał tam rolę pierwszego bramkarza. 5 czerwca 2019 ogłoszono, iż Buffon opuści klub wraz z wygaśnięciem kontraktu[2]. 4 lipca 2019 przeszedł testy medyczne i powrócił do Juventusu po ponad rocznej przerwie z rocznym kontraktem. 11 maja 2021 roku bramkarz ogłosił, że nie przedłuży kontraktu ze Starą Damą i odejdzie z klubu po zakończeniu sezonu[3].
17 czerwca tego samego roku Parma ogłosiła zakontraktowanie Buffona[4], który do 2023 rozegrał w niej 43 mecze.
2 sierpnia 2023 roku oficjalnie ogłosił zakończenie kariery piłkarskiej[5][6].
Gianluigi Buffon wywodzi się ze sportowej rodziny. Jego matka Maria Stella Masocco była dyskobolką, natomiast ojciec Adriano sztangistą, a także dwie siostry Gigiego Veronica i Guendalina uprawiały sport – grały w siatkówkę. Oprócz Gianluigiego, bramkarzem w tej rodzinie był kuzyn jego dziadka – Lorenzo Buffon (zawodnik A.C. Milan w latach 1949–1959).
Życiową partnerką Buffona była czeska modelka Alena Šeredová, z którą ma dwóch synów – Louisa Thomasa (ur. 2007) i Davida Lee (ur. 2009). Po rozstaniu z Šeredovą w 2014 Buffon związał się z dziennikarką telewizyjną Ilarią D’Amico[30], z którą w 2024 ożenił się[31].
W 2008, tuż po swoich 30. urodzinach opublikował autobiografię Numero 1. Wspólnie z Roberto Perrone, bramkarz opowiedział o jego wszystkich „numerach pierwszych”: od najtrudniejszej parady do tej najważniejszej. Od debiutów w Serie A i w reprezentacji Włoch do największej radości – narodzin syna. Przyznał się także, że w przeszłości leczył się na depresję.