Nacque all'alba dell'8 settembre 1480 in Castello Vecchio di Ferrara, mentre il padre Ercole si trovava a Reggio e a Modena. Fu tenuto a battesimo dal cardinale Ascanio Sforza, allora esiliato in quella città, e ricevette il nome dello zio paterno Sigismondo d'Este.[1]
Crebbe alla corte di Ferrara; fu a capo del corteo ferrarese che andò a prendere a Roma la futura moglie del fratello Alfonso, Lucrezia Borgia. Al contrario di Ferrante d'Este e di Giulio d'Este, Sigismondo non tentò mai di opporsi ai fratelli Alfonso e Ippolito ma anzi visse alla loro ombra.
Le cronache dell'epoca lo vedono spesso accompagnare il Duca Alfonso I d'Este nei suoi viaggi dentro e fuori il Ducato[2].
Quando il complotto organizzato da Ferrante e Giulio venne scoperto, il processo contro i due e altri cospiratori (tra i quali Albertino V Boschetti) si svolse nel palazzo di Sigismondo.
Tra il 1496 e il 1497, come Alfonso e Ferrante, contrasse la sifilide, ma mentre i fratelli riuscirono a riprendersi, Sigismondo non riuscì più a condurre una vita normale[2].
Morì il 9 agosto 1524; venne sepolto nella chiesa di Santa Maria degli Angeli, oggi non più esistente (attualmente la tomba si trova in un sacello del Monastero del Corpus Domini)[3].
Nella cultura di massa
Nella miniserie del 1981 I Borgia, Sigismondo è impersonato da Emlyn Price.
Nella serie televisiva francese del 2011-2014 I Borgia è impersonato da Davide Lipari.