La bambina fu chiamata Isabella in onore della zia paterna Isabella d'Este, sposata a Francesco II Gonzaga. Nacque, il 14 giugno 1519, debolissima e, temendo potesse morire senza battesimo, il padre Alfonso la fece subito battezzare: padrini furono Eleonora della Mirandola e il conte Alexandro Serafino.
La madre Lucrezia, già molto debole per tutto il periodo della gravidanza, nel darla alla luce si ammalò gravemente. Dopo un paio di giorni in cui sembrò riprendere le forze, peggiorò di nuovo e il 24 dello stesso mese morì.
Isabella Maria visse, a Ferrara, altri due anni e fu sepolta presso il Monastero del Corpus Domini accanto alla madre e al fratello Alessandro d'Este. I fratelli maggiori Ercole, Ippolito, Eleonora e Francesco raggiunsero invece l'età adulta e sopravvissero al padre. Ercole ereditò il titolo dal padre divenendo duca di Ferrara con il nome di Ercole II.
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