Sábese desde a década de 1950, que a histamina está presente no cerebro, pero ata hai pouco non se sabía o seu papel. É sintetizada e liberada por neuronas do sistema nervioso central que usan a histamina como neuromodulador. Fóra do sistema nervioso central é un mediador de medios fisiolóxicos e aumenta a permeabilidade capilar. Encóntrase fundamentalmente en células cebadas (mastocitos) do tecido conectivo e basófilos (un tipo de leucocitos) do sangue periférico.[5]
As propiedades da histamina, anteriormente chamada β-iminazoliletilamina, foron descritas en 1910 polo científico británico Henry H. Dale e colaboradores.[6]
A histamina forma cistais higroscópicos incoloros que funden a 84 °C, e poden disolverse doadamente en auga ou etanol, pero non en éter. En solución acuosa a histamina existe en dúas formas tautoméricas, a Nπ-H-histamina e a Nτ-H-histamina.
Tautómeros da histamina.
En condicións fisiolóxicas, o grupo amino alifático da histamina (cunha pKa de arredor de 9,4) está protonado, e o segundo nitróxeno do anel inmidazol (pKa ≈ 5,8) non está protonado.[7]
Xa que logo, a histamina está normalmente protonada en forma de catión cunha soa carga.
Síntese e metabolismo
Acción da metiltransferase na síntese de histamina por decarboxilación da histidina.
A histamina é o produto da descarboxilación do aminoácidohistidina, unha reacción catalizada polo encima L-histidina descarboxilase. É unha amina hidrofílica vasoactiva (de aí o seu nome). Unha vez formada, a histamina é almacenada ou rapidamente inactivada. A histamina é catabolizada pola histamina-N-metiltransferase e a diamina-oxidase, e posiblemente sexa capturada por algún transportador. Algunhas formas de intoxicación alimentaria, débense á conversión de histidina en histamina na comida descomposta ou mal refrixerada, como o peixe. Axuda á resposta inflamatoria do sistema inmunitario.
As neuronas que sintetizan e liberan histamina son as do núcleo tuberomamilar e o núcleo posterior do hipotálamo. Nas células do núcleo tuberomamilar non se identificou un sistema de transporte específico para neuronas histaminérxicas. Unha vez sintetizada, introdúcese en vesículas e sairá estimulada polo calcio.
Aínda que non son neuronas, os mastocitos e as células do endotelio vascular tamén sintetizan e almacenan histamina. Nestas células a síntese de histamina prodúcese tamén a partir do aminoácido L-histidina, catalizada pola histidina descarboxilase (HDC). A síntese é regulada pola presenza de histidina no medio. A HDC probablemente non estea saturada, xa que a Km≈ 0,1 mM. A HDC é modulada pola proteína quinase A.
Moitas plantas e bacterias tamén poden sintetizar histamina.
Conversión da histidina en histamina pola histidina descarboxilase.
Regulación
A histidina tamén ten un control negativo da súa propia síntese, a través de autorreceptores H3c. O sistema de recaptación identificouse nos terminais axónicos, dendriticos e recentemente crese que existe unha participación das células gliais, observada en experimentos feitos en ratas. Hai dous encimas que participan no catabolismo da histamina, que son a histamina metil-transferase (HMT) e a diamino oxidase (DAO). Dos dous encimas, o que se expresa no sistema nervioso central é a HMT. A DAO é o principal encima do metabolismo da histamina fóra do sistema nervioso central. A histamina neuronal, a cal xoga un papel como neuromodulador ou neurotransmisor, ten unha regulación rápida, mentres que a histamina dos mastocitos é lenta na súa regulación.
A intoxicación por histamina prodúcese cando se consomen peixes azuis e outros alimentos, que foron manipulados en condicións pouco hixiénicas e están en mal estado. Orixínase pola produción bacteriana de histamina a partir do aminoácido histidina presente nos alimentos. Produce síntomas alérxicos.
Almacenamento e liberación de histamina
Mastocito.
A maioría da histamina do corpo xérase en gránulos nos mastocitos ou nos leucocitos basófilos. Os mastocitos son especialmente numerosos nos lugares que poden sufrir danos potenciais, como as fosas nasais, boca, pés, superficies internas do corpo e vasos sanguíneos. A histamina non procedente dos mastocitos pode atoparse en varios tecidos, como o cerebro, onde funciona como un neurotransmisor. Outro importante lugar de almacenamento e liberación de histamina son as células similares ás enterocromafíns do estómago.
O mecanismo patofisiolóxico máis importante na liberación de histamina polos mastocitos e basófilos é de tipo inmunolóxico. Estas células, se están sensibilizadas pola unión de anticorposIgE ás súas membranas plasmáticas, desgranúlanse cando están expostas a un antíxeno apropiado. Certas aminas e alcaloides, como a morfina, e os alcaloides do curare, poden desprazar á histamina nos gránulos e causar a súa liberación. Antibióticos como a polimixina tamén estimulan a liberación de histamina.
A liberación de histamina ocorre cando os alérxenos se unen ás Ig unidas aos mastocitos. A redución da sobreprodución de IgE pode reducir a probabilidade de que os alérxenos encontren suficiente IgE libre como para desencadear a liberación de histamina no mastocito.
A histamina intervén decisivamente nas reaccións de hipersensibilidade inmediata e alérxica.[5] Como parte da resposta alérxica a un antíxeno xéranse anticorpos (IgE),[8] que se unen á superficie das células cebadas e dos basófilos a través dos receptores Fc (fraccion "cristalizable" constante do anticorpo) de grande afinidade, que son específicos das IgE. As persoas atópicas xeran anticorpos de tipo IgE contra antíxenos comunmente inhalados; constitúe este un carácter hereditario.
Aplicada a doses grandes ou liberada durante unha anafilaxe, a histamina ocasiona unha acusada diminución da presión arterial. Coa dilatación dos vasos finos, atrápase gran cantidade de sangue, aumenta a permeabilidade e sae plasma da circulación, e, por tanto, diminúen o volume sanguíneo eficaz, o retorno venoso e o gasto cardíaco.
Papel como neurotransmisor
A histamina pode actuar como neuromodulador, modulando ou regulando as respostas a outros neurotransmisores. Comprobouse que a histamina interacciona coa acetilcolina, opiáceos, GABA etc. A histamina incrementa a excitabilidade das neuronas do sistema nervioso central. Regula funcións hipotalámicas, e a relación vixilia/sono por medio dos receptores H1, o cal explica a capacidade sedante dos antihistamínicos clásicos; ao actuaren sobre os receptores H1 inhiben o apetito, e hai funcións vexetativas nas cales quizais tamén xogue un papel importante, como poden ser o control da presión sanguínea, a regulación de glicosa e lípidos, a regulación do consumo de líquidos, temperatura corporal, secreción de hormona antidiurética e a percepción da dor. Un exceso de histamina pode estar relacionado cunha contracción permanente dun músculo ou grupo de músculos provocando distonía.
Ademais do seu papel en funcións fisiolóxicas, pénsase que a histamina xoga un papel en enfermidades dexenerativas (esclerose múltiple, alzhéimer, párkinson). Crese que a enfermidade de Parkinson é unha doenza multi-factorial, na que inflúen tamén factores xenéticos. Sábese que o MPTP é tóxico para as neuronas dopaminérxicas. Utilízase para forzar unha especie de párkinson en ratas. Hai un aumento na liberación de metabolitos da histamina, e que esas células son especialmente sensibles á histamina.
Demostrouse que a histamina está envolvida na dexeneración neuronal e neurotoxicidade. A encefalopatía de Wernicke é un trastorno caracterizado por danos patolóxicos selectivos na liña media do tálamo, corpos mamilares, e certos núcleos cerebrais. A deficiencia de tiamina é un factor crítico na etioloxía deste trastorno. Langlais et al, experimentando con ratas con encefalopatía de Wernicke inducida por unha deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apuntou que se producía morte neuronal inducida por histamina neste modelo. Os niveis de histamina no tálamo medio, e non noutras áreas, incrementouse en ratas en fase de prelesión (180% do control) e elevouse aínda máis (380%) nos mesmos animais cando a necrose era evidente. O pretratamento con α-fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilase, produciu unha protección significativa contra a perda neuronal inducida por PTD no núcleo talámico anteromedial e intralaminar da liña media.
Regulación cardiovascular
A histamina é un vasodilatador,[5] por interacción dos receptores H1 e H2, que están distribuídos en todos os vasos de resistencia e case todos os leitos vasculares. Pódense distinguir respostas cuantitativas distintas cando os receptores son activados por separado. Os receptores H1 teñen máis afinidade pola histamina e medían a dilatación polo óxido nítrico, cuxo comezo é rápido e leve. Polo contrario, os receptores H2 que estimulan a vía adenosín monofosfato cíclico (AMPc) – proteinquinase A en músculo liso, orixinan unha dilatación que xorde con máis lentitude e dura máis tempo.
A liberación de histamina comporta un aumento na permeabilidade capilar por efecto sobre os vasos pequenos como consecuencia da saída de proteínas plasmáticas e de líquidos cara aos espazos extracelulares, incremento do fluxo da linfa e do seu contido proteínico e da formación de edema. Os receptores H1 son os que máis actúan nesta reacción.
A histamina tende a producir vasoconstrición nos vasos sanguíneos de maior calibre nalgunhas especies máis ca noutras. Por exemplo, en roedores pode estenderse esta constrición ata as arteriolas e pode disimular a vasodilatación dos vasos máis finos e pode causar incremento da resistencia periférica e hipertensión arterial. Por mediación dos receptores H1 pode haber constrición dalgunhas veas e arterias coronarias.
Por acción da histamina modifícanse en forma directa a contractilidade e os fenómenos eléctricos do corazón. Ten efecto inotrópico positivo nos músculos auriculares e ventriculares ao estimular a penetración de calcio, e ten efecto cronotrópico positivo ao incrementar a despolarización diastólica no nódulo sinusal. Tamén retarda a condución auriculo–ventricular, intensifica o automatismo e con altas doses pode haber arritmias. Case todos os efectos son mediados polos receptores H2, entanto que o retardo da condución auriculo–ventricular é mediada por receptores H1.
Músculo liso extravascular
A histamina produce contracción dos músculos lisos,[3] baixo actuación dos receptores H1. A relaxación é mediada na súa maior parte polos receptores H2. As respostas varían amplamente ata nunha mesma persoa. Doses pequenas de histmina tamén desencadean broncoconstrición intensa en humanos con asma bronquial e outras pneumopatías, e en persoas sas o efecto é menos intenso.
Liberación doutros autacoides
Mastocitos ateigados de gránulos (de cor violeta) de histamina.
O leucotrieno D4, xerado por esta vía é un potente constritor da musculatura lisa da árbore bronquial. As cininas tamén se xeran durante algunhas reaccións alérxicas, xunto con outros compostos que contribúen á reacción alérxica.
Varios estudos mostraron que a histamina é liberada como parte do orgasmo humano desde os mastocitos dos xenitais, e a produción de histamina conectouse co rubor sexual nas mulleres. Demostrouse que despois da administración de medicamentos que se opoñen á histamina, como a cimetidina e a ranitidina, hai unha diminución da libido.[9] A histamina pode que tamén forme parte do proceso de erección do pene.[9][10]
A histamina intervén na reacción tripla de Lewis na derme. Cando se inxecta histamina na derme, a histamina desencadea unha reacción tripla que consiste nunha zona de rubor local que se estende nun raio de milímetros arredor do sitio de inxección, hiperemia ou eritema que se estende como media 1 cm alén da zona de rubor local e que xorde con maior lentitude e unha pápula que se identifica logo de 1 a 2 minutos e que se sitúa na mesma área de inxección inicial.
Fármacos, velenos e outros axentes
Moitas substancias incitan ás células cebadas á liberación de histamina de maneira directa e sen sensibilización previa. O fenómeno reviste unha grande importancia clínica porque pode explicar reaccións anafilactoides inesperadas. “A síndrome de home vermello”, inducida pola vancomicina, que afecta á metade superior do corpo con hiperemia facial e hipotensión, quizais sexa mediada en parte pola liberación de histamina.
Aos poucos segundos da inxección intravenosa dun liberador de histamina prodúcese no ser humano unha sensación ardorosa e prurixinosa; dito efecto, máis intenso nas palmas das mans, na face, o coiro cabeludo e as orellas, é seguido pola sensación de calor intenso. A pel ponse vermella e o rubor espállase axiña cara ao tronco.
Diminúe a presión arterial, aumenta a frecuencia cardíaca e a persoa adoita queixarse de dor de cabeza. Ao cabo duns minutos a presión arterial normalízase e aparecen pápulas na rexión da pel colorada. Tamén se presentan cólicos, náuseas, hipersecreción de ácidos e broncoespasmo moderado.
Descubriuse que arredor da metade dos pacientes diagnosticados de esquizofrenia posúen baixos niveis de histamina en sangue. De feito, moitos medicamentos neurolépticos actúan mellorando a dispoñibilidade da histamina.[11]
O sistema de histamina neuronal ten moitas interaccións con varios sistemas de neurotransmisores. Os agonistas e antagonistas da histamina modulan a secreción da dopamina (DA) e a vía de regulación de receptores da histamina, e á inversa, os agonistas e antagonistas da dopamina modulan a secreción de histamina vía receptores de dopamina no hipotálamo e estriado. Sábese que a histamina induce catalepsia, a cal foi suxerida como un modelo animal da enfermidad de Parkinson. Os antagonistas da histamina utilízanse como drogas antiparkinsonianas.
Moitas plantas sintetizan histamina. O veleno das ortigas contén histamina, que é en parte responsable do dano que causa. A histamina é tamén un dos compoñentes irritantes do veleno das abellas e avespas[12].
Zume gástrico
A histamina é un potente secretagogo gástrico e desencadea unha excreción abundante de ácido polas célulasparietais, ao actuar nos receptores H2. Tamén aumenta a produción de pepsina e factor intrínseco. Porén, a secreción de ácido tamén se produce por estimulación do nervio pneumogástrico (vago) e pola hormona entérica gastrina.[13] Sábese que a histamina é o mediador predominante da secreción ácida, porque o bloqueo dos receptores H2, ademais de erradicar dita secreción, en reacción á histamina, tamén inhibe case por completo as reaccións á gastrina ou á estimulación vagal.
Receptores
A histamina exerce a súa acción ao se combinar con receptores específicos localizados nas células. Hai catro tipos: H1, H2, H3 e H4. Os receptores histamínicos son receptores acoplados á proteína G e teñen antagonistas específicos. Os receptores H1 e H2 están amplamente distribuídos na periferia e no sistema nervioso central, os H3 están circunscritos en gran medida ao sistema nervioso central, os receptores H4 foron clonados en células de orixe hematopoética. Os H3 teñen un importante papel na súa localización presináptica. Os H4 que se saiba non se expresan no sistema nervioso central.
Dentro do seu ambiente fisiolóxico a célula histamínica está exposta a moitas hormonas, o que lle permite realizar interaccións relevantes entre as vías de sinais como a de tipo cruzado Gq → Gs. Debido aos diferentes subtipos do receptor de histamina e os distintos patróns de sensibilidade na resposta efector-receptor, xéranse reaccións celulares “paralelas” e antagónicas que complican a interpretación da resposta global dun tecido.
Receptores H1 e H2
Cando se libera histamina, esta actúa de maneira local ou xeral sobre a musculatura lisa e as glándulas. Contrae o músculo liso situado en bronquios e intestinos, pero relaxa outras fibras lisas como as que están nos vasos sanguíneos. A histamina tamén estimula a secreción gástrica de ácido. Con menor intensidade estimula as terminacións nerviosas sensoriais e a formación do edema. O receptor H1 estimula a broncoconstrición e a contracción intestinal. Os receptores H1 histamínicos líganse a Gq/11, activando así a vía PLC-IP3-CA, inducindo a acción da proteinquinase C e os encimas dependentes do calcio e calmodulina, e están asociados a fenómenos alérxicos.
Os receptores H2 estimulan a secreción gástrica. A vasodilatación nos vasos sanguíneos finos é mediada polos receptores H1 e H2. Os H2 xogan un papel fisiolóxico na regulación da secreción gástrica.
O corazón tamén ten receptores para a histamina; neste órgano os H1 diminúen a condución eléctrica, algúns H2 provocan taquicardia. En canto á presión arterial, os H1 auméntana e os H2 diminúena. Observouse que a histamina produce dous tipos de efectos sobre os vasos sanguíneos:
Vasodilatación mediada a través de receptores H2
Vasoconstrición mediada por receptores H1
Os receptores H2 únense á proteína Gs, a cal activa a vía da adenilciclase-AMP cíclico-proteinquinase A. No sistema nervioso central os receptores de adenosina A1 inhiben a xeración de dous mensaxeiros a través dos receptores H1, e un mecanismo posible sería a interacción entre as proteínas G.
Receptores H3 e H4
Os receptores H3 exprésanse predominantemente no sistema nervioso central, particularmente nos ganglios basais, hipocampo e córtex. Actúan como autorreceptores nas neuronas histaminérxicas, nas que regulan a liberación de histamina e modulan a doutros neurotransmisores. Os H3 xeran efectos distintos; por un lado, inhiben a súa propia síntese, e, por outro, inhiben a liberación da mesma nas terminacións nerviosas, e, por conseguinte, inhiben a síntese de histamina no sistema nervioso central, pulmóns e pel.
Os receptores H4 están nas células inmunitarias e de orixe hematopoética como os eosinófilos e os neutrófilos, e tamén nas vías gastrointestinais. A activación destes receptores nos eosinófilos induce un cambio na morfoloxía da célula, da súa quimiotaxe e un incremento na expresión de moléculas de adherencia como CD11b/CD18 e a ICAM-1, o cal suxire que a histamina que se libera das células cebadas induce aos receptores H4 ao recrutamento de eosinófilos.
Os H3 e H4 líganse a GI/O para activar a adenilciclase. A activación dos receptores de H4 ten a capacidade de mobilizar o calcio almacenado nalgunhas células.
Táboa dos receptores da histamina
Nesta táboa resúmese a información máis relevante sobre os catro receptores da histamina.
Orixina contración do músculo liso bronquial e broncoconstición, vasodilatación, separación das células endoteliais (responsable de urticarias), e dor e proído despois de picadas de insectos; son os receptores primarios implicados nos síntomas da rinite alérxica[14] e cinetose; regulación do sono.
↑ 3,03,13,2Rubio, C.; et al. (2003). Anafilaxia(en castelán). 26 suppl.2. Anales Sistema Sanitario de Navarra [online]. pp. 103–110. ISSN1137-6627. Consultado o 2010-01-13.
↑Paiva, T. B.; Tominaga, M.; Paiva, A. C. M. (1970). "Ionization of histamine, N-acetylhistamine, and their iodinated derivatives". Journal of Medicinal Chemistry13 (4): 689–692. PMID5452432. doi:10.1021/jm00298a025.
↑ 9,09,1White, J. M., e Rumbold, G. R. (1988). "Behavioural effects of histamine and its antagonists: a review". Psychopharmacology. 95(1): 1–14. PMID3133686.
↑Cará, A. M., Lopes-Martins, R. A., Antunes, E., Nahoum, C. R., e De Nucci, G. (1995). "The role of histamine in human penile erection.". British Journal of Urology. 75(2): 220–4. PMID7850330.
↑Ito, C. (2004). "The role of the central histaminergic system on schizophrenia". Drug News Perspect. 17(6): 383–7. PMID15334189.
↑Monroe, E., Daly, A., e Shalhoub R. (1997). "Appraisal of the validity of histamine-induced wheal and flare to predict the clinical efficacy of antihistamines". Journal of Allergy and Clinical Immunology. 99(2): 789–806.
Véxase tamén
Bibliografía
Bebo B. F. Jr., Yong T., Orr E. L., & Linthieum D. S.; 1996. Hypothesis: a possible role for mast cells and their inflammatory mediators en the pathogenesis of autoimmune encephalomyelitis. J. Neurosci. Res. 45, 340-348.
Galli, S. J.; 1993. New concepts about the mast cell. N. Engl. J. Med. 328, 257-265.
LAURENCE BRUNTON, JOHN LAZO, KEITH PARKER Goodman & Gilman. Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11º Edicicion. Edición Mc Graw Grill
KATZUNG, BERTRAM G. Farmacología Básica Y Clínica. 8va Edición. Manual Moderno ano 2002
Normas sanitarias aplicables a la producción y a la puesta en el mercado de los productos pesqueros. Directiva 91/493 CEE, No. L 268, 22.07.1991, Official Journal of the European Communities 24.09,1991.
Prell G.D. & Green J. P.; 1986; Histamine as a neuroregulator. Annu Rev. Neurosci. 9, 209-254.
Schwartz, J. C., Arrang, J. M, Garbarg M., Pollard H., & Ruat M; (1991) Histaminergic transmission in the mammalian brain. Physiol. Rev. 71, 1-51.
Summer, S.S.; Taylor S.L. Detection method for histamine-producing, dairy-related bacteria using diamine oxidase and leucocrystal violet, J. Food Protect, 1989. 52:105-108
Thoburn K. K., Hough L. B., Nalwalk J. W., & Mischler S. A.; 1994; Histamine induced modulation of nociceptive response. Pain 58, 29-37.
Vizuete, M.L., Merino, M., Venero, J. L., Santiago, M., Cano, J. & Machado, A.; 2000. Histamine infusion induces a selective dopaminergic neuronal death along with an inflammatory reaction in rat substantia nigra. J. Neurochem. 75, 540-552.
Wahl M., & Schilling, L.; 1993. Regulation of cerebral blood flow -a brief review. Acta Neurochir. Suppl. (Wien) 59, 3-10.
