A ilustración que mosra como os antíxenos inducen a resposta do sistema inmunitario ao interaccionar cun anticorpo que encaixa na estrutura molec ular do antíxeno.
En inmunoloxía, un antíxeno é unha molécula con capacidade de inducir unha resposta inmune (para producir un anticorpo ou outra acción inmunitaria) no organismo hóspede.[1] Ás veces os antíxenos forman parte do propio hóspede nos casos de enfermidades autoinmunes.[2] Por tanto, un antíxeno é calquera substancia, propia ou allea, que pode ser recoñecida polo sistema inmunitario adaptativo e desencadear unha resposta inmunitaria.
Os antíxenos únense a diversos receptores celulares e a anticorpos. Na resposta inmune cada anticorpo é producido especificamente polo sistema inmunitario para unirse ao antíxeno despois de que as células presentadoras do antíxeno do sistema inmunitario entran en contacto con el; isto permite que haxa unha identificación/correspondencia precisa do antíxeno e o inicio dunha resposta á medida. O anticorpo dise que "se corresponde" co antíxeno no sentido de que pode unirse a el debido a adaptación realizada nunha rexión do anticorpo; debido a isto, prodúcense moitos anticorpos diferentes, cada un con especificidade para unirse a diferentes antíxenos aínda que todos comparten a mesma estrutura básica. Na maioría dos casos, un anticorpo adaptado só pode reaccionar e unirse a un antíxeno específico; porén, nalgúns casos os anticorpos poden establecer reaccións cruzadas e unirse a máis dun antíxeno. En realidade, os anticorpos só reaccionan cunha parte pequena do antíxeno chamada epítopo. Como os antíxenos son xeralmente grandes, adoitan ter moitos epítopos.
Ademais, un antíxeno é unha molécula que se une a receptores específicos do antíxeno, pero non poden inducir necesariamente unha resposta inmunitaria no corpo por si mesmos.[3] Os antíxenos xeralmente son péptidos (cadeas de aminoácidos), polisacáridos (cadeas de monosacáridos/azucres simples) ou lípidos. En xeral, os sacáridos e lípidos (a diferenza dos péptidos) considéranse antíxenos pero non inmunóxenos, xa que non poden desencadear unha resposta inmune por si sós. Ademais, para que un péptido induza unha resposta inmunitaria (activación de células T por células presentadoras de antíxenos) debe ser o suficientemente grande, xa que os péptidos demasiado pequenos tampouco desencadean unha resposta inmune. O termo antíxeno describía orixinalmente unha molécula estrutural que se unía especificacmente a un anticorpo. O seu significado foi ampliado despois para referirse a calquera molécula ou fragmento molecular linear que pode ser recoñecido por receptores do antíxeno moi variables (receptor da célula B ou BCR ou receptor da célula T ou TCR) do sistema inmunitario adaptativo.
O antíxeno pode ser unha molécula do propio corpo ("antíxeno propio") ou do ambiente externo ("non propio"). O sistema inmunitario xeralmente non reacciona contra os antíxenos propios en condicións homeostáticas normais debido á selección negativa realizadas sobre as células T no timo, pero identifica e ataca invasores con moléculas "non propias" procedentes do mundo exterior ou substancias modificadas/nocivas presentes no corpo en condicións de estrés.[4]
As células presentadoras do antíxeno presentan os antíxenos en forma de péptidos unidos a moléculas do complexo maior de histocompatibilidade da súa superficie. A célula T ou linfocito T (un subtipo de glóbulo branco sanguíneo) do sistema inmunitario adaptativo, é a que recoñece selectivamente os antíxenos así presentados. Dependendo do antíxeno e do tipo de molécula de histocompatibilidade, poden ser activados diferentes tipos de células T. Para o seu recoñecemento polo receptor da célula T (TCR), o péptido debe ser primeiro procesado, rompéndoo en pequenos fragmentos dentro da célula presentadora e despois presentado formando un complexo cunha molécula do complexo maior de histocompatibilidade (MHC).[5] Por tanto, o antíxeno non pode desencadear a resposta inmune sen a axuda dun adxuvante inmunolóxico.[3] De xeito similar, o compoñente adxuvante de vacinas desempeña un papel esencial na activación do sistema inmunitario innato.[6][7]
Un inmunóxeno é un antíxeno (ou aduto) que pode desencadear unha resposta inmunitaria humoral (innata) ou mediada por células.[8] Inicia primeiro unha resposta inmunitaria innata, que despois causa a activación dunha resposta inmunitaria adaptativa. Un antíxeno únese a inmunorreceptores moi variables (o receptor da célula B ou o receptor da célula T) unha vez que estes foron xerados. Os inmunóxenos son aqueles antíxeno, denominados inmunoxénicos, que poden inducir unha resposta inmune.[9]
A nivel molecular, un antíxeno pode caracterizarse pola súa capacidade de unirse a unha rexión Fab variable dun anticorpo. Diferentes anticorpos teñen o potencial de discriminar entre os epítopos específicos presentes na superficie do antíxeno. Un hapteno é unha pequena molécula que cambia a estrutura dun epítopo antixénico. Para inducir unha resposta inmunitaria, necesita unirse a unha gran molécula portadora como unha proteína (ou complexo de péptidos). Os antíxenos son normalmente portados por proteínas e polisacáridos, e menos frecuentemente, lípidos. Isto inclúe partes (cubertas, cápsulas, paredes celulares, flaxelos, fimbrias e toxinas) de bacterias, virus, e outros microorganismos. Entre os antíxenos non propios non microbianos están o pole, clara de ovo e proteínas de tecidos e órganos transplantados ou que se encontran sobre a superficie de células sanguíneas transfundidas. As vacinas son exemplos de antíxenos en forma inmunoxénica, que se administran deliberadamente a un individuo receptor para inducirlle a formación de células con memoria (que lembran o antíxeno) no sistema inmunitario adaptativo que actuarán contra aos antíxenos de patóxenos que poden invadir o receptor en novas ocasións.
Orixe e etimoloxía
Paul Ehrlich acuñou o termo anticorpo en alemán (Antikörper), que utilizou na súa teoría da cadea lateral a finais do século XIX.[10] En 1899, Ladislas Deutsch (Laszlo Detre) (1874–1939) denominou as substancias hipotéticas a medio camiño entre constitíntes bacterianos e anticorpos "substancias inmunóxenas ou antíxenos". Pensaba orixinalmente que estas substancias eran os precursores dos anticorpos, igual que os cimóxenos son os precursores dun encima. Pero en 1903 comprendeu que un antíxeno induce a produción de corpos inmunitarios (anticorpos) e escribiu que a palabra antíxeno é unha contracción de antisomatóxeno (Immunkörperbildner).[11]
Terminoloxía
Os principais termos utilizados para falar de antíxenos son os seguintes:
Epítopo – Son as diferentes zonas na superficie dun antíxeno recoñecidas polo sistema inmunitario, os seus determinantes antixénicos. As moléculas antixénicas son normalmente grandes polímeros biolóxicos, que xeralmente presentan características na súa superficie que poden actuar como puntos de interacción con anticorpos específicos. Cada unha destas características constitúe un epíitopo. A maioría dos antíxenos teñen a capacidade de unirse a múltiples anticorpos, cada un dos cales é específico para un dos epítopos do antíxeno. Usando a analoxía da "chave e pechadura", o antíxeno pode considerarse como un feixe de chaves (epítopos) cada unha das cales encaixa cunha diferente pechadura (o anticorpo). Diferentes idiotipos de anticorpos teñen distintas rexións determinantes da complementariedade por onde se unen ao antíxeno.
Alérxeno – Substancia con capacidade de causar unha reacción alérxica. Esta (prexudicial) reacción pode orixinarse despois da exposición por inxestión, inhalación, inxección, ou contacto coa pel co antíxeno (alérxeno).
Superantíxeno – Clase de antíxenos que causan a activación non específica de células T, que ten como resultado a activación de células T policlonal e a liberación masiva de citocinas.
Toleróxeno – Substancia que causa unha falta de resposta inmune específica debido á súa forma molecular. Pero se a súa forma molecular cambia, un toleróxeno pode converterse nun inmunóxeno.
Proteína que se une ás inmunoglobulinas – Proteína, como a proteína A, proteína G e proteína L, que pode unirse aos anticorpos en lugares que están fóra dos seus sitios de unión cos antíxenos. Mentres que os antíxenos son a "diana" dos anticorpos, as proteínas que se unen ás inmunoglobulinas "atacan" os anticorpos.
Antíxeno dependente de T – Antíxenos que requiren a axuda de células T para inducir a formación de anticorpos específicos.
Antíxeno independente de T – Polisacáridos (xeralmente) que estimulan directamente as células B.
Antíxenos inmunodominantes – Antíxenos que dominan (sobre todos os outros que teña un patóxeno) na súa capacidade de producir unha resposta inmunitaria. As respostas á célula T son dirixidas tipicamente contra un grupo relativamente pequeno de epítopos inmunodominantes, aínda que nalgúns casos (por exemplo, nunha infección polo plasmodio da malaria) está dispersa por un número relativamente grande de antíxenos do parasito.[12])
Fonte de procedencia
Os antíxenos poden ser clasificados segundo a fonte onde procedan.
Algúns antíxenos empezan sendo exóxenos e despois fanse endóxenos (por exemplo, os dos virus intracelulares). Os antíxenos intracelulares poden tornar á circulación coa destrución da célula infectada.
Antíxenos endóxenos
Os antíxenos endóxenos son xerados dentro das células normais do corpo como resultado do metabolismo celular normal ou debido a unha infección intracelular viral ou bacteriana. Fragmentos do antíxeno son despois presentados na superficie da célula formando complexo con moléculas do MHC-I. Se son recoñecidos por células T citotóxicas CD8+ activadas, as células T segregan varias toxinas que causan a lise ou apoptose da célula infectada. Para impedir que as células citotóxicas maten células que presentan antíxenos propios, as células T citotóxicas que reaccionan a antíxenos propios son eliminadas como resultado da xeración de tolerancia inmunoloxica (selección negativa). Entre os antíxenos endóxenos están os antíxenos xenoxénicos (heterólogos), autólogos e idiotíicos ou aloxénicos (homólogos).
Autoantíxenos
Un autoantíxeno é xeralmente unha proteína normal ou complexo proteico (e ás veces ADN ou ARN) que é recoñecido polo sistema inmune de pacientes que padecen unha enfermidade autoinmune específica. En condicións normais, estes antíxenos non deberían ser unha diana para o sistema inmunitario, pero nas doenzas autoinmunes as súas células T asociadas non son eliminadas e poden atacalos.
Neoantíxenos
Os neoantíxenos son aqueles que están completamente ausentes do xenoma humano normal. Comparados con antíxenos propios non mutados, os neoantíxenos son importantes no control de tumores, xa que a calidade do conxunto de células T que está dispoñible para eses antíxenos non é afectada pola tolerancia a células T centrais. A tecnoloxía para analizar sistematicamente a reactividade das células T contra neoantíxenos está dispoñible desde hai pouco tempo.[13]
Os antíxenos tumorais poden aparecer na superficie do tumor en forma de, por exemplo, un receptor mutado, e nese caso son recoñecidos por células B.[13]
En tumores humanos sen etioloxía viral, xéranse novos péptidos (neoepítopos) por alteracións do ADN específicas do tumor.[13]
Proceso
Unha gran parte das mutacións tumorais humanas son específicas do paciente. Por tanto, os neoantíxenos poden tamén estar baseados en xenomas tumorais individuais. As tecnoloxías de secuenciación profunda poden identificar mutacións dentro da parte que codifica proteínas do xenoma (o exoma) e predicir os neoantíxenos potenciais. En modelos de ratos, para todas as secuencias de proteínas novas, predicíronse os péptidos que se unen a MHC potenciais. O conxunto resultante de neoantíxenos potenciais foi utilizado para avaliar a reactividade das células T. As análises baseadas no exoma foron aproveitadas nos laboratorios clínicos para avaliar a reactividade en pacientes tratados con terapia celular de linfocitos que se infiltran no tumor (TIL) ou con bloqueos dos puntos de control (checkpoints) do ciclo celular. A identificación de neoantíxenos tivo éxito en numerosos modelos experimentais e tumores malignos humanos.[13]
A taxa de falsos negativos na secuenciación do exoma do cancro é baixa, é dicir, a maioría dos neoantíxenos aparecen dentro da secuencia exónica cunha cobertura suficiente. Porén, a gran maioría das mutacións en xenes expresados non producen neoantíxenos que sexan recoñecidos por células T autólogas.[13]
En 2015 a resolución da espectroscopia de masas é insuficiente como para excluír moitos falsos positivos do conxunto de péptidos que poden ser presentados polas moléculas do MHC. En lugar desta técnica, utilízanse algoritmos para identificar os candidatos máis probables. Estes algoritmos consideran factores como a probabilidade de procesamento proteasómico, transporte ao retículo endoplasmático, afinidade polos alelos MHC-I relevantes e niveis de expresión xénica ou de tradución de proteínas.[13]
A maioría dos neoantíxenos humanos identificados en exames non nesgados mostran unha afinidade de unión ao MHC altamente predicible. Antíxenos de histocompatibilidade menores, unha clase de antíxenos conceptualmente similar, son tamén identificados correctamente polos algoritmos de unión ao MHC. Outros filtros potenciais examinan se se agarda que a mutación mellore a unión ao MHC. A natureza dos residuos expostos ao TCR centrais dos péptidos que se unen a MHC está asociada coa inmunoxenicidade do péptido.[13]
Antíxeno nativo
Un antíxeno nativo é aquel que aínda non foi procesado, sendo dividido en pequenos fragmentos por unha célula presentadora do antíxeno. As céluals T non poden unirse a antíxenos nativos, senón que necesitan que sexan procesados polas células presentadores de antíxenos, mentres que as células B poden ser activadas por antíxenos nativos.
Especificidade antixénica
A especificidade antixénica é a capacidade das células hóspedes de recoñecer especificamente un antíxeno como unha entidade molecular única e distinguila doutras con exquisita precisión. A especificidade antixénica débese principalmente ás conformacións da cadea lateral do antíxeno. É mensurable e non necesita ser linear ou un paso limitante ou ecuación.[14]
Notas
↑harbour B, Johnson A, Lewis J, et al. (2002). "24. The Adaptive Immune System". Molecular Biology of the Cell (4th ed.). New York: Garland Science.
↑"Antigen". US National Library of Medicine. Consultado o 2015-07-30.
↑Gallucci, S; Lolkema, M; Matzinger, P (November 1999). "Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells.". Nature Medicine5 (11): 1249–55. PMID10545990. doi:10.1038/15200.
↑Parham, Peter. (2009). The Immune System, 3rd Edition, pg. G:2, Garland Science, Taylor and Francis Group, LLC.
↑Janeway CA, Jr (1 November 2013). "Pillars article: approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold spring harb symp quant biol. 1989. 54: 1–13.". Journal of Immunology191 (9): 4475–87. PMID24141854.
