Antikolinergit

Lääkeaineryhmä:
Antikolinergit
Atropiini
Atropiini
Belladonna
Belladonna
Käyttötarkoitukset Parkinsonismi, keuhkoputki-, verenkierto- ja ruoansulatusongelmat, silmälääketiede, myrkytysten hoito
Antotavat Oraalinen, lääkelaastari, silmätipat, inhalaatio, injektio (lääketiede)
ATC-DDD Parkinsonismi: N04A
Mekanismi AChR-antagonisti[1]
Riippuvuus Äkillinen lopettaminen voi aiheuttaa ohimeneviä fyysisiä oireita[2]
Väärinkäyttö Esiintyy

Antikolinergit ovat aineita, jotka estävät välittäjäaine asetyylikoliinin toimintaa keskus- ja ääreishermostossa. Antikolinergit ovat parasympatolyytteja eli ne vähentävät parasympaattisen hermoston toimintaa. Niiden vaikutus ulottuu paikalliskäyttöä lukuun ottamatta kaikkialle elimistöön.

Antikolinergejä käytetään lääkkeenä muun muassa Parkinsonin tautiin, virtsanpidätyskyvyttömyyteen ja keuhkoahtaumatautiin sekä joidenkin myrkytyksien hoidossa, anestesiologiassa ja silmätutkimuksissa.

Monen myrkyllisen kasvilajin myrkyllisyys perustuu nimenomaan antikolinergiseen vaikutukseen. Suurin osa kuuluu koisokasvien heimoon. Näillä kasveilla on lähes kaikkialla Euroopassa ja monessa osassa Aasiaa tuhansien vuosien mittainen lääkekäyttöhistoria esimerkiksi rauhoittavina lääkkeinä ja anestesia-aineina.

Antikolinergeihin nähden käänteisesti vaikuttavia, kolinergistä stimulaatiota aiheuttavia aineita kutsutaan kolinergisiksi aineiksi tai parasympatomimeeteiksi. Vastaavasti tunnetaan sympaattisen hermoston toimintaan vaikuttavat sympatomimeetti ja sympatolyytti.

Historia

Varhainen käyttöhistoria

Rohtomandrakea eli alruunaa esittävä piirros Tacuinum Sanitatis -lääkintäkäsikirjasta 1400-luvulta.

Antikolinergisiä alkaloideja sisältävien koisokasvien lääkekäytöllä on tuhansia vuosia pitkä historia. Hullukaalin ensimmäiset tunnetut käyttötarkoitukset Euroopassa ja Intiassa olivat muun muassa hermosäryn ja ruoansulatuselinten ärsytyksen hoito sekä monipuolinen käyttö rauhoittavana lääkkeenä. Babylonian aikaan kasvilla hoidettiin hammassärkyä, mikä oli yleistä lähes kaikkialla Euroopassa ja Lähi-idässä. Antikolinergisten koisokasvien savun hengittämisen tiedettiin jo 4 000 vuotta sitten avaavan keuhkoputkia, ja ominaisuutta voitiin hyödyntää esimerkiksi astman hoidossa. Antikolinergit ovat vielä nykyäänkin korvaamattomia keuhkoputkien tukkeutumista aiheuttavien sairauksien hoidossa.[3][4]

Antiikin kreikkalainen filosofi Theofrastos kirjoitti rohtomandraken eli alruunan käytöstä lääkkeenä muun muassa kihtiin ja unettomuuteen, sekä lemmenjuomien ainesosana, mihin on käytetty myös esimerkiksi hulluruohoa ja belladonnaa. Dioskorides kirjoitti ensimmäisenä mandrakejuoman käytöstä anestesia-aineena ja suositti sitä kaikkiin leikkaamista tai polttamista edellyttäviin lääkintätoimenpiteisiin. Belladonnauutetta käytettiin aina keskiajan noitavainoihin saakka nukutusaineena yhdessä oopiumin kanssa. Belladonna oli Rooman valtakunnassa yleinen myrkytysaine henkirikoksissa; 5–10 marjasta tehty uute tai 14 grammaa juurta riitti tappamaan aikuisen ihmisen.[5][6][7]

Antikolinergiset koisokasvit olivat keskiajalla noitajuomien pääainesosa muun muassa tryptamiineja sisältävien rupikonnan nahkojen ohella. Juomat aiheuttivat voimakkaita hallusinaatioita, harhaluuloja sekä tunteen lentämiskyvystä, mistä ovat osin lähtöisin legendat luudalla lentävistä noidista. Myöhäiskeskiajan noitavainojen aikaan kasvien hallussapidosta tai käytöstä saattoi saada tuomion, mikä vähensi myös kasvien käyttöä anestesia-aineina. Potilaat saattoivat kertoa esimerkiksi nukutuksen aikana näkemistään eroottisista unista, mikä osaltaan pahensi lääkärin riskiä joutua leimatuksi noidaksi.[7]

Belladonnauutteita käytettiin Italiassa, lähinnä Venetsiassa, yleisesti kosmeettisissa tarkoituksissa silmäterän laajentajina 1500–1600-luvuilla. Nimen ”belladonna” johti Pietro Andrea Mattioli vuonna 1554 italian kielen sanaparista "bella donna", joka merkitsee kaunista naista. Kasvin tieteellisen nimen Atropa belladonna alkuosa on peräisin kreikkalaisen taruston kohtalottaresta Atropoksesta, joka tarkoittaa torjumatonta. Saksassa oli samoihin aikoihin tapana lisätä hullukaalin siemeniä olueen vaikutusten vahvistamiseksi, mutta tapa kiellettiin myrkytysriskin vuoksi lailla vuonna 1507. Antikolinergien lääkekäyttö oli keskiajan jälkeen vähentynyt Euroopassa, mutta Liettuassa alettiin 1600-luvulla käyttää hullukaalia vapinan hoitoon. Synteettiset antikolinergit ovat nyttemmin korvanneet koisokasvit vapinan ja muiden parkinsonismioireiden hoidossa.[1][3][8][7]

Atropiinin eristäminen

Atropiinin eristi belladonnan lehdistä epäpuhtaassa muodossa ranskalainen kemisti ja farmaseutti Louis Nicolas Vauquelin vuonna 1809. Saksalainen farmaseutti Rudolph Brandes nimesi kasvista 1819 tai 1820 uuttamansa alkaloidit ”atropiiniksi” ja 1832 hullukaalista eristämänsä ”hyoskyamiiniksi”. Hän kuitenkin myönsi 1833, ettei hänen menetelmällään valmistettu uute vastannut pupilleja laajentavilta vaikutuksiltaan vanhoja belladonnauutteita ja että nimen ”atropiini” käytöstä uutteesta tulisi luopua. Puhtaan atropiinin eristämisessä kuivatusta belladonnan juuresta onnistui farmaseutti Mein vuonna 1831.[3]

Atropiinin farmakologiset tutkimukset alkoivat edetä nopeasti. Fysiologi Albert von Bezold kumppaneineen osoitti vuonna 1867 sen estävän kiertäjähermon vaikutuksen sydämeen, mikä johtaa sykkeen nopeutumiseen. Oswald Schmiedeberg ja Richard Koppe totesivat University College Londonissa tehdyissä tutkimuksissaan atropiinin estävän muskariinin vaikutuksen sydämeen, ja Rudolf Heidenhain osoitti sen kumoavan chorda tympanin ärsytyksen syljeneritystä lisäävän vaikutuksen. Saksalaiset farmakologian tutkijat Rudolf Kobert ja August Sohrt osoittivat atropiinin eroavan skopolamiinista ainoastaan keskushermostovaikutuksiltaan ja julkaisivat tutkimustulokset 1887.[1][3]

Vaikutusmekanismi

Hermosto ja asetyylikoliinireseptorit lyhyesti

Asetyylikoliini on hermoston välittäjäaine, joka kiinnittyy asetyylikoliinireseptoreihin.

Hermosto on hermosoluihin eli neuroneihin ja niiden sähkökemialliseen viestintään perustuva tiedonvälitys- ja säätelyjärjestelmä, joka jakautuu anatomisesti edelleen keskus- ja ääreishermostoon. Hermostossa viestit välittyvät siten, että hermosoluun saapuu sähkökemiallinen impulssi, joka saa solun vapauttamaan tiettyä välittäjäainetta sen ja viereisen hermosolun välitilaan eli synapsiin. Välittäjäaine kiinnittyy sille tarkoitettuun reseptoriin, jolloin reseptori aktivoituu ja viesti pääsee välittymään kohti seuraavaa hermosolua. Välittäjäaineet voivat kiihdyttää, estää tai muulla tavoin mukauttaa reseptorin toimintaa. Viestin välityttyä välittäjäaine joko palaa takaisin hermosoluun, tai jokin entsyymi hajottaa sen.[9]

Asetyylikoliini on tärkeä välittäjäaine kaikkialla hermostossa ja säätelee monia elintoimintoja. Asetyylikoliinireseptoreita on kahta alatyyppiä, nikotiini- ja muskariinireseptoreita. Asetyylikoliini voi kiinnittyä molemman alatyypin reseptoreihin ja kiihdyttää niiden toimintaa. Asetyylikoliinin lisäksi on olemassa suuri määrä aineita, jotka voivat kiinnittyä jommankumman tai molemman alatyypin reseptoreihin ja mukauttaa niiden toimintaa. Asetyylikoliinia hajottava entsyymi on asetyylikoliiniesteraasi.[10][1]

Antikolinergit

Antikolinergit kiinnittyvät jommankumman tai molemman alatyypin asetyylikoliinireseptoreihin ja estävät reseptorien toimintaa, eli toimivat antagonisteina. Useimmat antikolinergit ovat muskariinireseptorin estäjiä.[11] Samaan reseptorialatyyppiin kiinnittyvät antikolinergit eroavat toisistaan lähinnä vaikutusajan ja hajoamisen osalta, sekä siinä, missä elimistön osassa vaikutus on voimakkain. Joillakin on havaittavissa enemmän keskushermostovaikutuksia kuin toisilla veri-aivoesteen tehokkaamman läpäisyn vuoksi. Esimerkiksi skopolamiini läpäisee veri-aivoesteen paremmin kuin atropiini ja aiheuttaa jo terapeuttisina annoksina keskushermosto-oireita. Antikolinergit lamaavat parasympaattisen hermoston vaikutuksia kohde-elimissä, minkä vuoksi niitä kutsuttiin aiemmin nimellä parasympatolyytti.[1][12]

Lääketieteellinen käyttö

Yleistä

Belladonna on vanhimpia lääkkeenä käytettyjä antikolinergejä.

Antikolinergejä annetaan käyttötarkoituksesta riippuen paikallisesti esimerkiksi silmätippoina tai joka puolelle elimistöä vaikuttavasti. Antotapa voi olla suun kautta, inhalaationa eli hengitettynä tai lääkelaastarin avulla. Myrkytyksiin ja esimerkiksi nukutuksen esilääkitykseksi niitä voidaan antaa injektiona eli ruiskeena ihon läpi. Eri antikolinergien vaikutukset kohdistuvat eri voimakkuuksilla eri ruumiinosiin; esimerkiksi virtsateiden sairauksiin käytettävä emeproni vaikuttaa lähinnä virtsarakkoon eikä pääse keskushermostoon.[1][13][14]

Lääkkeenä käytettävät antikolinergit ovat synteettisesti valmistettuja tai eräistä kasvilajeista saatuja. Myös kasvialkaloideja läheisesti muistuttavia, synteettisiä antikolinergejä käytetään.[1]

Antikolinergilääkityksen kanssa tulee olla erityisen varovainen, mikäli potilaalla on glaukooma, Myasthenia gravis, ruoansulatuskanavan ongelmia (kuten vaikea ummetus), suurentunut eturauhanen tai eturauhasen tukkeumaongelma.[15][16][1]

Parkinsonin tauti

Parkinsonin taudin ja sen kaltaisten niin sanottujen ekstrapyramidaalioireiden hoidossa käytettäviä synteettisiä antikolinergejä ovat muun muassa biperideeni, orfenadriini ja bentsheksoli, jotka pääsevät keskushermostoon lipidiliukoisuutensa vuoksi.[1] Antikolinergit tasapainottavat aivojen dopamiini- ja asetyylikoliinitasoja. Vaikutus vähentää vapinaa ja jäykkyyttä, ja näin ollen antikolinergit parantavat liikkuvuutta ja koordinaatiokykyä.[17]

Levodopahoito on usein antikolinergejä tehokkaampaa, ja antikolinergejä käytetäänkin lähinnä lievien parkinsonismioireiden hoitoon, etenkin potilailla, joilla levodopa aiheuttaa erityisen kiusallisia haittavaikutuksia. Amantadiinilla voidaan vahvistaa antikolinergien vaikutuksia. Antikolinergien pitkäaikaiskäyttö saattaa pahentaa taudin tai jonkin toisen neurologisen sairauden oireita, koska tasapaino välittäjäaineiden välillä järkkyy, joten antikolinergejä suositellaan vain väliaikaiseen käyttöön.[17][18]

Antikolinergeillä lääkitään yleensä alle 70-vuotiaita, joilla pääasiallinen oire on vapina. Ilman vapinaa esiintyviin hitauteen, jäykkyyteen ja tasapaino-ongelmiin niitä ei yleensä käytetä. Vanhoilla ihmisillä on suurempi riski sivuvaikutuksiin kuten muistihäiriöihin. Antikolinergit ovat usein hyvä apu kuolaamiseen.[15]

Hengitystiet

Ipratropiumia pakkauksissa, joista valmiste inhaloidaan sumuttimella.

Antikolinergit avaavat keuhkoputkia, minkä ansiosta niillä voidaan hoitaa keuhkoahtaumatautia (COPD) sekä astmaa. Belladonnan savun hengittämisen tällainen vaikutus tiedettiin jo 4 000 vuotta sitten. Nykyisin käytetään muun muassa inhaloitavia (hengittämällä käytettäviä) ipratropiumia ja tiotropiumia, joiden vaikutukset kestävät joitakin tunteja.[4]

Astmassa limakalvojen tulehtuminen aiheuttaa asetyylikoliinireseptorien aktivoimisen, mikä saa keuhkoputket supistumaan. Antikolinergit kumoavat kolinergisiä ärsykkeitä, ja niiden lisäksi annetaan sympatomimeettiä (β2-agonisti) rentouttamaan lihaksistoa. Antikolinergit ovat usein hyvä apu, kun yskäoireisto on vaikea. Keuhkoahtaumataudissa kiertäjähermon heijasteilla on suurempi osuus, ja sen hoito onkin inhaloitavien antikolinergien tärkein käyttöalue. Vaikeaan keuhkoahtaumatautiin annetaan lisäksi yhdistelmävalmisteena β2-agonistia, steroidia ja teofylliinia.[4][19]

Sydän ja verenkierto

Antikolinergit vähentävät kiertäjähermon estovaikutusta sydämeen nopeuttaen lyöntitiheyttä. Atropiinia käytetään sydämen harvalyöntisyyden, eli bradykardian hoidossa esimerkiksi sydäninfarktin tai anestesian yhteydessä. Tällöin antikolinergi injisoidaan eli annetaan ruiskeena ihon läpi. Sykkeen nopeutuminen on huomattavinta nuorilla ja hyväkuntoisilla ihmisillä, koska kiertäjähermon tonuksella on vallitsevampi osa sykkeen säätelyssä. Lapsilla ja iäkkäillä vaikutus on vähäisempi.[1]

Verisuonten jänteyteen antikolinergeillä ei ole vaikutusta, koska verisuoniin ei tule kolinergistä hermotusta. Antikolinergit estävät eräiden parasympatomimeettien (muskariinireseptoreiden agonistien) verisuonia laajentavan vaikutuksen, ja antikolinergeillä voidaan hoitaa korkeaa verenpainetta. Antikolinergit lyhentävät sydämessä eteis-kammiojohtumisaikaa, mikä näkyy sydänsähkökäyrässä (EKG) T-aallon madaltumisena ja PR-välin lyhenemisenä.[20][1]

Silmä

Tropikamidin aiheuttama toisen pupillin laajentuminen, sekä anisokoria eli pupillien erikokoisuus

Antikolinergit laajentavat pupillin supistajalihasta aiheuttaen mydriaasin eli pupillin laajentumisen, sekä lamaavat silmän tarkennuksesta vastaavaa sädelihasta eli aiheuttavat sykloplegian. Homatropiinia, syklopentolaattia ja tropikamidia käytetään näihin tarkoituksiin.[21][1]

Pupillin laajennuksesta on apua akuutin iriitin, iridosykliitin ja keratiitin hoidossa. Antikolinergi annetaan tällöin silmätippamuodossa. Silmätipat annetaan vuorotellen miootin eli pupillia supistavan lääkkeen kanssa, mikä estää mykiön ja värikalvon väliset adheesiot eli kiinni takertumiset.[22] Pupillin laajennuksesta on apua myös silmänpohjan tutkimisessa, ja sykloplegiasta linssin taittokyvyn tarkassa määrityksessä. Annettaessa lapsille pitkävaikutteisia silmätippa-antikolinergejä on tärkeää estää yhdisteen pääsy nenän kautta verenkiertoon painamalla sisempää luomikulmaa muutama minuutti.[21][1]

Ruoansulatuskanava, virtsatiet ja pahoinvointi

Emeproni on synteettinen antikolinergi.
Marzine-lääkepakkaus. Marzine sisältää antikolinergiksi luokiteltavaa syklitsiiniä.

Antikolinergien käyttö ulkustaudin (eräs maha- ja pohjukaissuolihaavoja aiheuttava sairaus[23]) hoidossa on vähentynyt mahahapon eritystä hillitsevien histamiinin H2-reseptorinsalpaajien, sekä helikobakteerin osuuden löytymisen myötä. Glykopyrronia on käytetty ärtyvän paksusuolen oireiden lievitykseen.[1]

Antikolinergit vähentävät virtsatiehyiden jänteyttä ja supistusherkkyyttä. Emepronia, oksibutyniinia ja tolterodiinia käytetään tiheän virtsaamistarpeen ja virtsanpidätyskyvyttömyyden (inkontinenssin) hoitoon, koska niiden vaikutukset kohdistuvat voimakkaimmin virtsarakkoon. Emeproni imeytyy epätäydellisesti maha-suolikanavasta (hyötyosuus 1–10 %) ja ei läpäise veri-aivoestettä. Inkontinenssityypeistä antikolinergejä käytetään yleisimmin pakkoinkontinenssiin, joka voi liittyä esimerkiksi tulehduksiin tai neurologisiin sairauksiin (Parkinsonin tauti, MS-tauti). Sairaudelle on tyypillistä rakkolihaksen supistelu ja pakonomainen virtsaamistarve, ja sen oireet ovat pahimmillaan naisilla vaihdevuosien jälkeen.[1][24]

Refluksitautiin antikolinergeillä on ristiriitaisia vaikutuksia; ne voivat vähentää esiintymistä, mutta samalla pahentaa esiintymiskertojen oireita.[25]

Skopolamiinilaastarilla voidaan ehkäistä merisairautta pitkäaikaisesti.[1] Matkapahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon käytettävillä antihistamiineilla syklitsiinillä ja meklotsiinilla on antikolinergisiä vaikutuksia, jotka ovat osin vastuussa niiden toivotuista vaikutuksista. Niiden vaikutusmekanismia ei kuitenkaan täysin ymmärretä.[26][27]

Myrkytykset ja lääkkeiden sivuvaikutukset

Punakärpässienen kolinergiset myrkytysoireet ovat kumottavissa atropiinilla.
Atropiinisulfaattia sisältävä injektionestepakkaus.

Atropiini estää punakärpässienen ja muiden kolinergisesti vaikuttavien (esimerkiksi muskariinia sisältävien) myrkkysienten aiheuttamia oireita. Muskariini stimuloi voimakkaasti muskariinireseptoreita, joita atropiini puolestaan salpaa.[10][28] Atropiinilla voidaan hoitaa myös muiden parasympatomimeettien, kuten esimerkiksi sariini-taistelukaasun, aiheuttamia myrkytyksiä.[1] Antikolinergejä lisätään esimerkiksi hydrokodoniin väärinkäytön estämiseksi, mutta antikolinergit voivat myös auttaa opiaattia toimimaan.[29][30] Biperideeniä käytetään lievittämään joidenkin lääkkeiden aiheuttamia ekstrapyramidaalihäiriöitä.[31]

Haitta- ja yhteisvaikutukset

Antikolinergien vaikutus ulottuu paikalliskäyttöä lukuun ottamatta joka puolelle elimistöä. Antikolinergien sivuvaikutuksia ja yliannostuksen aiheuttaman myrkytystilan eli antikolinergisen oireyhtymän tai akuutin antikolinergisen oireyhtymän (engl. acute anticholinergic syndrome[32]) oireita ovat muun muassa koordinaation ongelmat, muisti- ja ajatteluhäiriöt, aistihavaintojen epäselvyys, hallusinaatiot sekä delirium-tila, jota voidaan pitää psykoottisena.[33] Myrkytystila on kumottavissa asetyylikoliinin toimintaa kiihdyttävillä aineilla eli parasympatomimeeteillä. Galantamiinilla on koetilanteissa saatu aikaan hyviä tuloksia keskushermostovaikutusten kumoamisessa.[34][10] Bentsodiatsepiineilla voidaan myös lääkitä myrkytyksen oireita.[35][36][1]

Antikolinerginen oireyhtymä on eräs merkittävimmistä lääkemyrkytysten aiheuttamista toksisista oireyhtymistä. Muita ovat kolinerginen ja adrenerginen oireyhtymä, sekä serotoniinioireyhtymä.[33] Antikolinergit ovat opioidien ja bentsodiatsepiinien ohella merkittävä vanhusten äkillisen delirium-tilan aiheuttaja.[36][1]

Koska hyvin monella lääkkeellä on enemmän tai vähemmän voimakas antikolinerginen vaikutus, ne voivat samanaikaisesti käytettynä aiheuttaa yhteisvaikutuksena antikolinergisen vaikutuksen voimistumista; tällaisia ovat esimerkiksi trisykliset masennuslääkkeet ja osa neurolepteistä. Useiden tällaisten lääkkeiden käyttö yhtäaikaisesti lisää iäkkäiden riskiä edellä mainittuun äkilliseen deliriumiin ja muihin kiusallisiin haittoihin.[37][36]

Jatkuvan käytön on epäilty heikentävän muistitoimintoja ja myös vaikutusta Alzheimerin taudin kehittymiseen on tutkittu. Yhdysvaltalaisten lääketieteen tohtoreiden Jack Tsaon ja Kenneth Heilmanin kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu Alzheimer-tapausten määrän kasvua, mutta suorituskyvyn heikkeneminen ensimmäisten muistihäiriöiden ilmettyä oli nopeampaa.[38] Pitkäaikaiskäyttö saattaa pahentaa Parkinsonin taudin tai muun neurologisen sairauden oireita.[17] Pitkäaikaisessa käytössä suun kuivuus lisää kariesriskiä,[1] mutta suun kuivumista voi estää purukumilla.[2] Antikolinergien suuriannoksisen käytön äkillinen lopettaminen voi aiheuttaa ohimenevää kiihtyneisyyttä ja levottomuutta, sekä hikoilua ja muita fyysisiä oireita.[2]

Osa antikolinergeistä erittyy äidinmaitoon ja läpäisee istukan.[1] Atropiinin käytön turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu kliinisesti. Imeväisikäiset ovat herkkiä antikolinergien vaikutuksille.[14]

Käytönaikaiset ääreishermostovaikutukset

Antikolinergit lamaavat sädelihasta, joka vastaa silmän tarkennuksesta. Sädelihas (engl. ciliary muscle) on kuvassa ylhäällä.

Yleisiä fyysisiä, ääreishermoston kautta välittyviä vaikutuksia ovat kserostomia eli syljen erityksen väheneminen, takykardia eli sydämen tiheälyöntisyys, suun ja nenän kuivuus[39], sekä hikoilun väheneminen ja kohonnut ruumiinlämpö.[39] Suun kuivuus vaikeuttaa puhumista ja nielemistä.[36] Toksiset annokset voivat laajentaa ihon verisuonia etenkin kaulalla ja kasvoissa, ja eteis-kammiojohtumisajan lyheneminen voi aiheuttaa sydämen rytmihäiriön, tarkemmin sanottuna eteiskammiokatkoksen ja nodaalirytmin.[1][40]

Antikolinergit saattavat aluksi ja etenkin pienillä annoksilla paradoksaalisesti hidastaa sykettä. Tämä saattaa johtua sentraalisten vagustumakkeiden stimulaatiosta, ja osittain presynaptisten M1-reseptorien salpauksesta ja lisääntyneestä asetyylikoliinin vapautumisesta sydänhermoissa.[1]

Antikolinergeillä on useita silmiin kohdistuvia vaikutuksia. Tyypillisiä ovat pupillin supistajalihaksen ja sädelihaksen lamaantuminen, akkommodaation eli tarkennuskyvyn huononeminen sekä epäselvä näkö. Antikolinergit aiheuttavat myös diplopiaa eli kahtena näkemistä.[41] Kohonnut silmänpaine on vaarallinen glaukoomapotilaille. Pupillien laajenemisesta voi seurata valonarkuutta ja silmäkipuja,[39][42] minkä lisäksi antikolinergit vähentävät kyynelnesteen eritystä.[1]

Ruoansulatus- ja virtsanerityselimistöön kohdistuvia epätoivottuja vaikutuksia ovat virtsaumpi eli virtsaamisvaikeus ja virtsaamisen kivuliaisuus.[39] Virtsaumpi altistaa myös virtsatieinfektioille.[43] Antikolinergit heikentävät suoliston toimintaa ja suolitukos on mahdollinen.[44][1]

Keskushermostovaikutukset

Jotkut antikolinergit vaikuttavat keskushermostoon, ja esimerkiksi skopolamiini aiheuttaa epätoivottuja keskushermostovaikutuksia jo terapeuttisilla annoksilla.[1] Vanhoilla ihmisillä on suurempi riski saada vakavia keskushermostosivuvaikutuksia, koska muskariinireseptoreiden määrä vähenee iän myötä. Siksi yli 65-vuotiailla lääkitys on arvioitava vuosittain. Dementiaa sairastavat ovat erityisen alttiita sivuvaikutuksille.[36] Antikolinergisen oireyhtymän keskushermostovälitteiset oireet muistuttavat melko paljon serotoniinioireyhtymän oireita, mutta oireyhtymät ovat erotettavissa perifeeristen vaikutusten (esimerkiksi pupillien laajentuminen) perusteella. Antikolinergisestä oireyhtymästä kärsivät potilaat ovat yleensä yhteistyökyvyttömiä ja aggressiivisia.[33]

Levottomuus, kiihtyneisyys, hermostuneisuus ja unettomuus ovat tyypillisiä sivu- ja yliannostusoireita.[45] Toisaalta myös uneliaisuus on mahdollinen sivuvaikutus. Ajan- ja paikantaju voi sekaantua tai voimakkaastikin häiriintyä. Äkillisesti ilmeneviä sivuvaikutuksia ovat moninaisten aistiharhojen lisäksi herkkyys äkillisille äänille, sekä lihasnyintä. Antikolinergit voivat vaikuttaa mielialaan monella tavalla: sekä euforia että dysforia ovat mahdollisia vaikutuksia. Muistin ja ajattelun häiriintymistä, keskittymiskyvyttömyyttä, sekä puheen sekavuutta voi esiintyä. Keskushermostovälitteisiä liikkumiseen liittyviä ongelmia ovat vapina sekä ataksia eli tahdonalaisten liikkeiden ongelmat.[38][40][46][47][39] Vakava myrkytys voi aiheuttaa hengityslaman. Pahimmillaan aivotoiminta voi häiriintyä voimakkaasti aiheuttaen potilaalla itsensä hallinnan täyden menetyksen, ja myös kooma ja kuolema ovat mahdollisia, mutta nämä tapaukset ovat kuitenkin todella harvinaisia.[48][47]

Antikolinergiseen deliriumiin kuuluvat monenlaiset näköaistin häiriöt ja hallusinaatiot. Näkökenttä voi olla rajoittunut, tunnelimainen, ja siinä voi esiintyä ”lumisadetta”. Näkökentässä voi esiintyä vääntymistä, heilumista, säännöllisiä muutoksia ja välähdyksiä, sekä erilaisia viivakuvioita. Tyypillisiä hallusinaatioita ovat hyönteiset, ”hämähäkit” ja toistuvasti koetut fraktaalimaiset kuviot. Todellisuudesta poikkeavien, aidon näköisten esineiden, ja jopa olemattomien ihmisten näkeminen on mahdollista.[47][35]

Muiden lääkkeiden antikolinerginen vaikutus

Antikolinerginen vaikutus voi kokonaisuudessaankin esiintyä muuhun tarkoitetun lääkkeen sivuvaikutuksena, jolloin kyseessä ovat lääkkeen antikolinergiset haitat. Muun muassa joillakin antihistamiineilla, trisyklisillä masennuslääkkeillä, antibiooteilla sekä neurolepteillä on epäspesifisiä muskariinireseptoria estäviä vaikutuksia. Antipsykoottinen klotsapiini on voimakkaimpia kliinisessä käytössä olevia muskariiniantagonisteja. Haloperidolilla on neurolepteistä vähäisin antikolinerginen vaikutus, mutta sen käyttöön liittyy monia muita riskejä. Antikolinergisesti vaikuttavia aineita on lääkekäytössä yli 600, joista iäkkäille määrätään kymmeniä.[49][36] Useiden antikolinergisten lääkkeiden käyttö samanaikaisesti aiheuttaa iäkkäillä henkilöillä erityisen kiusallisia vaikutuksia.[2][1][50]

Esiintyminen luonnossa

Hullukaali

Monen myrkkykasvilajin myrkyllisyys perustuu juuri antikolinergiseen vaikutukseen ja oireet ovat samanlaiset kuin antikolinergien yliannostuksessa mukaan lukien keskushermosto-oireet. Myrkytysoireet voivat jatkua useita päiviä, ja pahimmillaan myrkytys voi olla tappava. Myrkytystä hoidetaan antamalla lääkehiiltä ja toimittamalla potilas lääkärin hoitoon.[6][51][1][7]

Antikolinergisiä tropaanialkaloideja sisältäviä kasveja ovat ainakin belladonna, pasuunat, hulluruohot, hullukaali ja rohtomandrake eli alruuna, sekä useat muut koisokasvit. Belladonna-alkaloidit eli atropiini ja skopolamiini sekä niitä läheisesti muistuttavat alkaloidit ovat näiden kasvien vaikuttavia aineita. Atropiini onkin juuri klassinen, kaikkia muskariinireseptoria estäville antikolinergeille tyypillisiä ominaisuuksia omaava esimerkki. Alkaloidipitoisuudet vaihtelevat kasvinosien välillä: esimerkiksi hulluruohoissa lehdet ja siemenet ovat myrkyllisimmät kasvinosat, hullukaalissa siemenet ja juuret.[6][1][13][51]

Alla on skopolamiinin biosynteesiä kuvaava kaavio, josta näkyy, millaisten kemiallisten reaktioiden kautta yhdiste muodostuu kasveissa. Kaavioon on merkitty myös kulloiseenkin reaktioon osallistuva entsyymi. Biosynteesi alkaa ornitiinista, joka on aminohappo.

Päihteenä

Pääartikkeli: Deliriantti
Hulluruohon avoin siemenkota
Difenhydramiini on myös synteettinen, lääkkeenä käytetty antikolinergi.

Antikolinergisillä koisokasveilla tiedetään olleen jonkin verran käyttöä maagisissa tarkoituksissa. Antikolinergejä käytetään edelleen jonkin verran päihteenä lähinnä antikolinergisen myrkytystilan hallusinaatioita tuottavan vaikutuksen sekä euforisoivan vaikutuksen vuoksi; näistä aineista käytetään nimitystä deliriantti.[1][52][53] Synteettisesti valmistetuista antikolinergeistä esimerkiksi Suomessakin ilman reseptiä saatavilla olevaa syklitsiiniä on käytetty opioidien vaikutusten vahvistamiseen sekä yksinään delirianttina. Sen käyttöön liittyy yliannostuskuoleman ja riippuvuuden riski.[54][30][55][56]

Antikolinergejä käyttötarkoituksen mukaan

Eri antikolinergejä käyttötarkoituksen mukaan. M tarkoittaa muskariinireseptorin salpaajaa ja N nikotiinireseptorin salpaajaa. Suluissa valmisteen nimi tai nimet.

Parkinsonin tauti Mydriaasi, sykloplegia Pahoinvointi Ruoansulatuskanavan oireet
Astma, keuhkoahtaumatauti Inkontinenssi, tiheä virtsaamistarve Myrkytykset ja sivuvaikutukset

Katso myös

Lähteet

  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Koulu, Markku & Tuomisto, Jouko: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Kolinergisiä muskariinireseptoreita salpaavat aineet (PDF) Viitattu 16.4.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  2. ↑ a b c d Masennuslääkkeiden haittavaikutukset Terveyskirjasto. Duodecim. Arkistoitu 8.2.2012. Viitattu 15.7.2011.
  3. ↑ a b c d Paul Bernard Foley: Beans, roots and leaves. A history of the chemical therapy of Parkinsonism. (s. 55–62) Tectum Verlag, 2003. Teoksen verkkoversio Viitattu 14.8.2011.[vanhentunut linkki]
  4. ↑ a b c Antikolinergit Terveyskirjasto. Duodecim. Viitattu 10.8.2011.[vanhentunut linkki]
  5. ↑ The Legacy of Atropos, the Fate Who Cut the Thread of Life The Journal of the American Society of Anesthesiologists, Inc. Heinäkuu 1998. Viitattu 12.8.2011.
  6. ↑ a b c Myrkkykasvit Itä-Suomen yliopisto. Arkistoitu 5.11.2011. Viitattu 19.7.2011.
  7. ↑ a b c d Roberts, Margaret F. & Wink, Michael: Alkaloids: biochemistry, ecology, and medicinal applications. (s. 20–21) Springer. Teoksen verkkoversio Viitattu 12.8.2011.
  8. ↑ Forbes, Thomas R.: Why is it called "beautiful lady"? A note on belladonna. 4.5.1977. Yale University School of Medicine. Viitattu 15.8.2011.
  9. ↑ Koulu, Markku & Tuomisto, Jouko: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Johdanto neurofarmakologiaan, neurotransmissio (PDF) Viitattu 6.8.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  10. ↑ a b c Koulu, Markku & Tuomisto, Jouko: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Kolinergistä stimulaatiota aiheuttavat lääkeaineet (PDF) Viitattu 15.7.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  11. ↑ Cholinergics and Anti-cholinergics (Sivut 9, 34) Kuningas Saudin yliopisto. Arkistoitu 3.11.2011. Viitattu 13.7.2011.
  12. ↑ antikolinergi Terveyskirjasto. Duodecim. Viitattu 15.7.2011.
  13. ↑ a b Koulu & Tuomisto: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Hengitysteiden sairauksien hoidossa käytettävät lääkeaineet (PDF) Viitattu 15.7.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  14. ↑ a b ATROPIN 1 mg/ml -injektioneste, liuos Lääketietokeskus. Viitattu 10.8.2011.
  15. ↑ a b Anticholinergic agents for Parkinson's disease Fletcher Allen Health Care. Viitattu 16.7.2011.
  16. ↑ Myasthenia Gravis: lnduction and Exacerbation Associated with Drugs Klinik & Forschung. Viitattu 15.7.2011.
  17. ↑ a b c Using Anticholinergic Agents to Treat Parkinson's Disease PSPInformation.com. Viitattu 15.7.2011.[vanhentunut linkki]
  18. ↑ Koulu, Markku & Tuomisto, Jouko: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Parkinsonin taudin lääkkeet (PDF) Viitattu 11.8.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  19. ↑ Keuhkoahtaumatauti Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim. 2010. Duodecim. Viitattu 11.8.2011.
  20. ↑ Commonly Used Medications Associated With Impaired Physical Function In Older Adults. ScienceDaily, 5.5.2008. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 19.4.2011.
  21. ↑ a b Silmäsanasto Tohtori.fi. Viitattu 18.4.2011.
  22. ↑ adheesio Tohtori.fi. Viitattu 12.7.2011.
  23. ↑ ulkustauti Terveyskirjasto. Duodecim. Viitattu 13.7.2011.
  24. ↑ Virtsankarkailu naisella Terveyskirjasto. Duodecim. Viitattu 11.8.2011.
  25. ↑ Different effects of an oral anticholinergic drug on gastroesophageal reflux in upright and supine position in normal, ambulant subjects: a pilot study. 1999. United States National Institutes of Health. Viitattu 12.7.2011.
  26. ↑ Cyclizine DrugBank. Viitattu 15.7.2011.
  27. ↑ Meclizine DrugBank. Viitattu 15.7.2011.
  28. ↑ Koulu, Markku & Tuomisto, Jouko: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Sienimyrkytykset (PDF) Viitattu 15.7.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  29. ↑ Hydromet Syrup United States National Institutes of Health. Viitattu 16.4.2011.
  30. ↑ a b Cyclizine Abuse among a Group of Opiate Dependents Receiving Methadone John Wiley & Sons, Inc. ja kumppanit. Viitattu 16.4.2011.
  31. ↑ Biperideeni Terveysportti. Viitattu 14.7.2011.
  32. ↑ Acute anticholinergic syndrome due to Datura innoxia Miller mixed with lime tea leaves. United States National Institutes of Health. Viitattu 18.7.2011.
  33. ↑ a b c Myrkytyksiin liittyvät toksiset oireyhtymät Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim. 2000. Duodecim. Viitattu 26.7.2011.
  34. ↑ Reversal of Central Anticholinergic Syndrome by Galanthamine. The Journal of American Medical Association, 1977. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.7.2011.
  35. ↑ a b Anticholinergic visual hallucinosis from atropine eye drops. Canadian Journal of Emergency Medicine, 1999. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.4.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  36. ↑ a b c d e f Tunnistatko lääkkeiden antikolinergiset haitat? Kuopion lääkeinformaatiokeskus. Arkistoitu 11.12.2005. Viitattu 14.7.2011.
  37. ↑ Koulu, Markku & Tuomisto, Jouko: Farmakologia ja toksikologia. Medicina Oy, 2007. Lääkkeiden yhteisvaikutukset (PDF) Viitattu 13.8.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  38. ↑ a b Talan, Jamie: Common Drugs May Cause Cognitive Problems. Neurology Now, 2008. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 16.4.2011.
  39. ↑ a b c d e Anticholinergic agents for Parkinson's disease WebMD. Viitattu 18.4.2011.
  40. ↑ a b Nurse's handbook. PSPInformation.com, 1999. Anticholinergic (Cholinergic Blocking) Agents Viitattu 16.4.2011. (Arkistoitu – Internet Archive)
  41. ↑ Novahistine DH DoubleCheckMD. 2010. Enhanced Medical Decisions, Inc.. Viitattu 12.7.2011.
  42. ↑ Oftan Tropicamid (PDF) Fimea. Arkistoitu 5.3.2016. Viitattu 11.7.2011.
  43. ↑ Urinary incontinence (PDF) (PDF:n sivu 3, kirjan sivu 171) Australian Medicines Handbook. Arkistoitu 25.5.2011. Viitattu 15.7.2011.
  44. ↑ Anticholinergic effects Cambridge Books Online. Viitattu 12.7.2011.[vanhentunut linkki]
  45. ↑ Marezine (cyclizine) Drug Side Effects, Interactions, and Medication Information eMedicineHealth.com. Arkistoitu 24.2.2011. Viitattu 16.4.2011.
  46. ↑ Anticholinergics Macalester College. Arkistoitu 16.11.2010. Viitattu 11.7.2011.
  47. ↑ a b c Anticholinergic delirium Health Signal. Viitattu 11.7.2011.[vanhentunut linkki]
  48. ↑ Central anticholinergic syndrome (CAS) in anesthesia and intensive care. United States National Institutes of Health. Viitattu 11.7.2011.
  49. ↑ Serious Gastrointestinal Adverse Effects of Clozapine joulukuu 2009. BC Mental Health & Addiction Services. Arkistoitu 13.2.2011. Viitattu 15.7.2011.
  50. ↑ Antikolinerginen lääkitys saattaa heikentää hiukan iäkkäiden tiedollisia taitoja 1.8.2011. Lääketietokeskus. Arkistoitu 4.11.2011. Viitattu 10.8.2011.
  51. ↑ a b Aineluettelo Terveyskirjasto. Duodecim. Arkistoitu 9.10.2006. Viitattu 19.7.2011.
  52. ↑ Hollister, Leo E.: New class of hallucinogens: GABA-enhancing agents. Drug Development Research, 1990. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 9.8.2011.
  53. ↑ Blom, Jan Dirk: A Dictionary of Hallucinations. Springer, 2009. Teoksen verkkoversio Viitattu 10.8.2011.
  54. ↑ Cyclizine Abuse by Teenagers in Utah. American Journal of Emergency Medicine, 1996.
  55. ↑ Gott, Peter H.: Cyclizine Toxicity — Intentional Drug Abuse of a Proprietary Antihistamine The New England Journal of Medicine. Viitattu 1.9.2011.
  56. ↑ Harman, Robin J.: Handbook of pharmacy health education (Sivu 180) books.google.com. 2001.

Aiheesta muualla

Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Antikolinergit.