Ξεκίνησε από το θέατρο και μεταξύ 1926 - 1934 εμφανίζονταν στο Μπρόντγουέϊ. Συγκατοίκησε με το Τζέιμς Στιούαρτ μετά το χωρισμό του απ' την πρώτη του γυναίκα, την ηθοποιό Μάργκαρετ Σάλιβαν το 1932. Όταν έκανε την πρώτη του ταινία στο Χόλιγουντ το 1935, ο Στιούαρτ τον ακολούθησε.
Έγινε γνωστός στο ευρύ κοινό όταν η Μπέτι Ντέιβις τον επέλεξε για συμπρωταγωνιστή της στην ταινία Ζέζεμπελ, ενώ γνώρισε την επιτυχία δύο χρόνια αργότερα όταν πρωταγωνίστησε στη μεταφορά του μυθιστορήματος του Τζον ΣτάινμπεκΤα Σταφύλια της Οργής, σε σκηνοθεσία Τζον Φορντ. Η ταινία αυτή του χάρισε την πρώτη του υποψηφιότητα για Όσκαρ Α' Ανδρικού Ρόλου. Στους ρόλους του αντικατοπτριζόταν το είδωλο του τίμιου και αγωνιστή Αμερικανού. Παντρεύτηκε πέντε φορές και ήταν ο πατέρας των ηθοποιών Τζέιν Φόντα και Πίτερ Φόντα, καθώς και παππούς της Μπρίτζετ Φόντα. Πέθανε το 1982 σε ηλικία 77 χρονών, από καρδιακή ασθένεια και ανεπάρκεια. Εκτός από το Όσκαρ ερμηνείας το οποίο έλαβε αργά στην καριέρα του και μόλις λίγο πριν τον θάνατό του, το 1977 τιμήθηκε με βραβείο καριέρας από το Αμερικανικό Ινστιτούτο Κινηματογράφου και ήταν κάτοχος και ενός τιμητικού Όσκαρ. Το Αμερικανικό Ινστιτούτο Κινηματογράφου τον έχει κατατάξει έκτο στη λίστα με τους 25 μεγαλύτερους σταρ όλων των εποχών. [1] Συνολικά έπαιξε σε 106 ταινίες και τηλεοπτικές παραγωγές.
