През 1341 г. умира императорАндроник III Палеолог и тронът е наследен от неговия невръстен син Йоан V Палеолог. В Константинопол е сформирано регентство в състав: императрицата-майка Анна Савойска и военачалниците Йоан Кантакузин и Алексий Апокавк. Скоро отношенията между тримата регенти се обтягат, а Кантакузин е заподозрян от императрицата в опит да вземе властта. Възползвайки се от отсъствието му от столицата, императрица Анна Савойска го обявява за враг на империята и заповядва той да остави командването на войските. Когато новината за това достига до войските на Кантакузин в Тракия, те го обявяват за император въпреки първоначалното му нежелание.
През 1341 г. в крепостта Димотика Йоан Кантакузин е коронясан за император под името Йоан VI Кантакузин. С това започва нова гражданска война, продължила шест години (1341 – 1347), в които остатъците от византийската държава са разорявани от сърби, българи и турци, привлечени на помощ от едната или другата фракция.
Константинополското регентство няма достатъчно сили да се противопостави на самозвания император, защото Йоан държи повечето от армията в свои ръце. Освен това сръбският крал Стефан Душан и войводата Момчил в Родопите са на страната на Кантакузин. Зилотите, които са ревностни поддръжници на православието и противници на унията с католическата църква, обръщат гръб на императрицата заради западноевропейския ѝ произход.
Анна Савойска и Алексий Апокавк привличат на своя страна българския цар Иван Александър, който обаче само се възползва от затрудненото положение на империята и присъединява Пловдив (1344 г.) и осем крепости в Родопите. Императрица Анна Савойска се опитва да настрои Западна Европа против Йоан Кантакузин, като праща посланичество до папаКлимент VI в Авиньон с молба да ѝ бъде осигурена помощ.
Вероятно през 1345 година и двете враждуващи групировки изпращат пратеници при османския бей Орхан, които търсят помощта му срещу своите съперници. Орхан се споразумява с Йоан Кантакузин, който с помощта на негови войници завзема всички тракийски черноморски градове, с изключение на Созопол. Двамата укрепват съюза си през 1346 година, когато Орхан се жени за Теодора, дъщеря на Йоан Кантакузин, след което Кантакузин влиза в Константинопол и става съимператор, заедно с Йоан V.[1]
Заради турската помощ Кантакузин си спечелва омразата на селското население. Българското население в Тракия и Родопите също търпи разорение. Поради тази причина Кантакузин губи като съюзник родопския войвода Момчил, който започва да брани планината от турците.
На 3 февруари1347 година начело на армия от хиляда души Кантакузин успява да влезе в Константинопол и тържествено е коронясан за съимператор на Йоан V Палеолог.
Управление
Билонова монета на Йоан VI Кантакузин
Йоан Кантакузин управлява съвместно с Йоан V Палеолог от 1347 до 1354 година, а през 1353 г. провъзгласява за съимператор и своя син Матей Кантакузин. В този период през Европа преминава опустошителна епидемия от чума (черната смърт). Ромейският флот воюва няколко пъти неуспешно срещу този на Генуа. Сърбите също нападат Византия и въпреки че Йоан VI Кантакузин дава отпор на армията на бившия си съюзник – крал Стефан Душан, последният завладява почти цяла Северна и Централна Гърция.
Той поддържа съюза си с Орхан до края на своето управление. През 1348 година османският владетел му изпраща войски в помощ срещу сръбския крал Стефан Душан, които така и не влизат в бой, но разграбват Солунско и Беломорска Тракия. През 1350 година Йоан Кантакузин отново получава османски подкрепления за връщането на Солун от бунтовника Алексий Метохит, но те скоро се изтеглят в Мала Азия, заради проблеми на източната османска граница.[1]
Селското население страда от целогодишните атаки на турците, както и от високите данъци, които Йоан VI въвежда, поради разоряването на държавата от шестгодишната гражданска война. Тези фактори допринасят за падането на Кантакузин от власт.
Втора гражданска война и абдикация
Изображение на Йоан Кантакузин като владетел (вляво) и като монах (вдясно)
В 1352 година извиканата от Кантакузин османска войска в подкрепа на сина му Матей Кантакузин, командвана от Орхановия син Сюлейман паша Гази, се оказва решаваща за неговата победа срещу Йоан V в известната битка при Питион (Димотика и Одрин). При оттеглянето си Сюлейман завзема крепостта Цимпе на европейския бряг на Дарданелите. Йоан Кантакузин и Орхан повеждат преговори за връщането на крепостта, но на 2 март 1354 година земетресение разрушава стените на крепостта Галиполи и съседните градове и Сюлейман се възползва от положението, за да завземе и тях. През следващите месеци преговорите за връщането на крепостите срещу откуп продължават, но след принудителната абдикация на Йоан Кантакузин през декември биват прекратени.[1]
Подкрепен от широки слоеве от населението, което негодува от политиката на Кантакузин, през 1353/1354 година Йоан V оглавява войска от наемници, завзема Константинопол и принуждава Йоан Кантакузин да абдикира след седемгодишно съвместно управление. Борбата между двамата допълнително изтощава Византийската държава и улеснява османското завоевание на Балканите.
След абдикацията на Йоан Кантакузин Орхан вече не се смята за обвързан от съюза си с него и започва военни действия срещу Византийската империя. До смъртта си през 1357 година неговият син Сюлейман завзема Малгара, Ипсала и Виза. Междувременно Орхан подпомага неуспешен опит на Матей Кантакузин да заеме трона на империята.[1]
Книжовна дейност и последни години
След оттеглянето си от управлението Йоан Кантакузин се замонашва под името Йоасаф и прекарва остатъка от живота си в манастира Ватопед на Света гора[2] (1320 – 1362). Последовател е на исихазма и пише теологически трудове, а също на писма и беседи с религиозно-полемичен характер.
Автор е на история, обхващаща периода от 1320 до 1362 година.[3]
Умира през 1383 г. на преклонна възраст.
Брак
Йоан Кантакузин има брак с Ирина Асенина, от която има шест деца:
