Karijeru je počeo u Sportingu iz Maputa. Mogao je trčati 100 m za 11 sekundi. Tamo ga je zapazio brazilski trener i bivši nogometaš José Carlos Bauer, kada je imao 18 godina. Bauer je bio impresioniran i preporučio ga je brazilskom klubu São Paulu, koji su ga odbili dovesti. Preporučio ga je zatim treneru Béli Guttmannu, koji je tada trenirao Benficu. Umiješao se i Sporting iz Lisabona, jer je Sporting iz Maputa bio njihova podružnica. Eusébio je ipak prešao u Benficu, jer su bili uporniji i konkretniji.
Najveći dio svoje karijere proveo je u Benfici, gdje je igrao 15 godina od 1960. do 1975., i za to vrijeme postigao 315 golova na 301 utakmici, u prosjeku 20 po sezoni. Najbolji je strijelac kluba svih vremena. U 727 nastupa u karijeri postigao je čak 715 pogodaka. IFFHS ga je proglasio za 9. najboljeg igrača svih vremena, [1] dok ga je Nogometna federacija Portugala 2003. godine proglasila za najboljeg nogometaša te države u proteklih 50 godina. [2] Nalazi se na popisu najboljih 100 nogometaša po izboru FIFE i Pelea 2004. godine. Poznat po nadimcima Crna pantera i Crni biser.