პაპის ტახტზე აირჩიეს 1316 წელს ლიონში ფრანგ და იტალიელ კარდინალებს შორის ხანგრძლივი უთანხმოების ფონზე. ებრძოდა ლუდვიგ IV ბავარიელს. მის დროს დამტკიცდა საეკლესიო სამართლის კოდექსი. სამღვდელოებაში შემოიღო მძიმე საგადასახადო სისტემა. იოანე XXII-სა და გიორგი V ბრწყინვალეს შორის დამყარდა დიპლომატიური ურთიერთობა. 1328 წელს კათოლიკეთა საეპისკოპოსო ტახტი სმირნიდან გადმოიტანა თბილისში, სადაც 1329 წელს კათოლიკეთა პირველ ეპისკოპოსად დომინიკელი იოანე ფლორენციელი დანიშნა.
გარდაიცვალა 85 წლის ასაკში და დატოვა უდიდესი ქონება 750 ათასი ფლორინი (დღევანდელი შეფარდებით 76 მლნ ამერიკული დოლარი).