2012年のNFLは、2012年9月6日にNFL93回目のレギュラーシーズンが前年スーパーボウル優勝チームであるニューヨーク・ジャイアンツの主催ゲームで開幕し、2013年2月3日にルイジアナ州ニューオーリンズで開催される第47回スーパーボウルでシーズンが終了した。

2012年4月26日-28日にニューヨークのラジオシティ・ミュージックホールでドラフトが行われ、7巡253名が指名された。全体1位でアンドリュー・ラックがインディアナポリス・コルツに指名された。この年のドラフトから3日間の開催となったが、1巡目が指名される1日目は日本の放送局、GAORAでもリアルタイムで放送された^[2]。

• すべてのターンオーバーに対してビデオ判定が行われるようになった。
• 2010年シーズンよりプレイオフにおいて適用されていたオーバータイムルールが、レギュラーシーズンの試合にも適用されるようになった。
• 不正なプレー参加の反則（12人以上でプレー）はプレー終了後に5ヤードの罰退であったが、スナップ時点で反則が適用されるデッドボールファールに変更された。この変更は、第46回スーパーボウルの第4Q終盤においてリードしていたジャイアンツがこの反則を犯したが、時間を消費しジャイアンツを利する結果となったことによる。
• ルーズボールを意図的に蹴った場合は10ヤードの罰退に加え、ダウンを失うことになった。
• 「クラック ブロック（視界外からの体の側面へのブロック）を受けたディフェンス選手」もディフェンスレス プレーヤー（無防備な選手）に認定されることになった。
• 第6週火曜日までだったトレード期限が、第8週火曜日までに変更された^[3]。
• 故障者リスト入りの際に特に指定された1名は、シーズン中にアクティブ ロースターに戻せることになった。

2012年のレギュラーシーズンは9月6日に前年度優勝チームのニューヨーク・ジャイアンツが本拠地にダラス・カウボーイズを迎えて開幕する。水曜日に試合が行われるのは54年ぶりとなる。これはアメリカ大統領選挙の民主党全国大会最終日と日程が重なることを避けるために日程が前倒しされたことによる^[4]。12月30日に終了した。

コネチカット州で起きたサンディフック小学校銃乱射事件の犠牲者に対して、第15週の試合開始前に黙祷が捧げられた^[5]。

各チームの16試合の対戦相手はNFLの規則に基づき、前年度の成績や地区ごとのローテーションで自動的に決定される。

• 同地区（ホーム＆アウェイ、6試合）
• カンファレンス内他の1地区総当り（4試合）
• カンファレンス内上記除く他地区の前年同順位（2試合）
• 他カンファレンスの1地区総当り（4試合）

2012年シーズンの地区外との対戦ルールは以下のようである。

 ：1度対戦　 ：2度対戦

詳細は「2013年のプロボウル（英語版）」を参照

ドラフトは、4月26日から4月28日までの3日間で行われた。全体1位にはスタンフォード大学のQBアンドリュー・ラックがインディアナポリス・コルツから指名された^[6]。

マッデンNFLの最新作、マッデン13のカバー選手はインターネットでのトーナメント方式ファン投票によって、ライオンズのカルビン・ジョンソンが選ばれた^[7]。

ニューオーリンズ・セインツで危険なタックルを行った選手に違法ボーナスが支払われたことが発覚し、これを主導していたグレッグ・ウィリアムズディフェンスコーディネーター（2012年はセントルイス・ラムズディフェンスコーディネーター）に無期限の出場停止、ショーン・ペイトンセインツヘッドコーチに1年間の出場停止、ミッキー・ルーミスセインツゼネラルマネージャーに8試合の出場停止が課せられた^[8]。選手については、LBジョナサン・ヴィルマ（セインツ）に2012-13シーズンの無給での全試合出場停止、DLアンソニー・ハーグローブ（パッカーズ）に8試合、DEウィル・スミス（セインツ）に4試合、LBスコット・フジタ（ブラウンズ）に3試合の出場停止が課せられた^[9]。その後各選手は異議申し立てを行い、試合に出場、12月11日に前のコミッショナー、ポール・タグリアブの判断で、周囲の環境に影響された選手への処分は無効とされた^[10]。ペイトンヘッドコーチが1年間処分を受けた間は、開幕から6試合はアシスタントコーチのアーロン・クローマー^[11]、その後は出場停止処分の明けたジョー・ビット攻撃コーディネーターが暫定ヘッドコーチを務めた。

審判との団体交渉がシーズン開幕までに合意が成立せず、プレシーズンゲーム全てに加えて、レギュラーシーズンでも代替審判（主にNCAA2部校以下や、アリーナフットボール経験しかない審判）により試合が行われた。

9月26日に労使協定が締結され、第4週から正規の審判がジャッジを行った^[12]。