ב-2005 הועלה לדרגת אלוף ומונה לראש אגף המבצעים במטכ"ל[24]. לאחר שמסקנות תרגיל "שילוב זרועות" שקיים צה"ל קבעו כי יכולת הפגיעה של צה"ל במשגרי הרקטות קצרות הטווח מוגבלת, הוביל איזנקוט תפיסה לפגיעה במרכז העצבים של ארגון חזבאללה ברובע הדאחייה בביירות כמרכיב מרכזי ליצירת הרתעה אל מול חזבאללה[25]. במהלך מלחמת לבנון השנייה היה אמון, כראש אגף המבצעים, על תכנון וביצוע מהלכי צה"ל בשדה הקרב במלחמה. איזנקוט היה לאחד האלופים הבודדים במטה הכללי שהעזו לחלוק על הרמטכ"ל, דני חלוץ, ועל המהלכים שהציע[26]. כך, למשל טען בתחילת המלחמה כי יש לגייס את כוחות המילואים כדי לשפר את המוכנות למהלך קרקעי רחב היקף, אף שהתנגד למהלך הקרקעי, משום שסבר שאת האפשרות לבצעו יש להפוך לבת יישום[27]. בנוסף המליץ על תקיפה אווירית רחבה נגד תשתיות בלבנון על פי תוכנית "שוברת הקרח"[28], והדגיש כי על ישראל לחתור לסיום מהיר של המלחמה[29]. בתגובה לרעיון לבצע פשיטה מצומצמת על בינת ג'בייל שהעלה בני גנץ, תמך איזנקוט במבצע עתיר כוחות על היעד[30].
אלוף פיקוד צפון
בספטמבר 2006, לאחר התפטרותו של האלוף אודי אדם בעקבות המלחמה, מונה למפקד פיקוד הצפון[31]. עם כניסתו לתפקיד הוביל את הכנות ואימוני הפיקוד בתקופה שקדמה לתקיפת הכור הגרעיני בסוריה, שהייתה עלולה להביא לפרוץ מלחמה[32]. הוא תמך ב"דוקטרינת הדאחייה", לפיה במקרה של פעולה מלחמתית מצד חזבאללה יש לגמול בהפצצת כפרים מהם נורו רקטות על ישראל, תוך הפעלת כוח לא פרופורציונלי בדומה להפצצת רובע הדאחייה במלחמת לבנון השנייה[33]. הוא קידם מדיניות הפעלת כוח שהתבססה על מימוש ריבונות המדינה עד המטר האחרון של הגבול הבינלאומי (עד למלחמת לבנון השנייה, צה"ל נמנע מלחצות את הגדר אף במקומות שבהם נוצר פער בינה לקו הכחול, שנודעו בכינוי "מובלעות" – ואיזנקוט שינה את התפיסה ויזם פעילויות מעבר לגדר, אך לא מעבר לקו הכחול) ותגובה חריפה על כל אירוע. הדבר הביא לשקט ממושך בצפון מדינת ישראל מאז תום מלחמת לבנון השנייה. לכל אורך תקופת פיקודו לא נפגעו אזרחים ישראלים בצפון. ביולי 2011 סיים את תפקידו כמפקד פיקוד הצפון, לאחר שכיהן בתפקיד כמעט חמש שנים, והוחלף על ידי האלוףיאיר גולן[34].
כסגן הרמטכ"ל ופרויקטור מפקדת העומק
עם סיום תפקידו היה איזנקוט אמון על עבודת מטה שבעקבותיה הוחלט בצה"ל על הקמת מפקדת העומק[35]. מפקדה זו אמונה על פעילות צה"ל בעומק האסטרטגי של מדינות האויב של ישראל. תפקידו של איזנקוט היה לעמוד בראש צוות הקמה של המפקדה. ב-2012 איזנקוט לקח חלק במבצע עמוד ענן[36].
תפיסתו האסטרטגית באה לידי ביטוי בתוכנית "גדעון" - תוכנית רב-שנתית שגיבש טרם כניסתו לתפקיד. הוא הציג את התוכנית המוגמרת ביולי 2015, והיא אושרה על ידי הקבינט המדיני-ביטחוני בסוף אפריל 2016[41]. התוכנית עוסקת במגוון נושאים, שהעיקריים שבהם: טיפוח כוח האדם בצה"ל, בניית סדר כוחות, השקעה בפיתוח יכולות התמרון של צה"ל, ביטול מערכים מיותרים, הקמת זרוע סייבר[42] והקמת חטיבת הקומנדו[43]. כשנה וחצי לאחר מכן, ב-14 בספטמבר 2017, הוחלט שלוחמי היחידות המיוחדות ישרתו 8 שנים, וירכשו בהן תואר אקדמי[44]. בלב התוכנית עומד מסמך אסטרטגיית צה"ל, שפורסם באוגוסט 2015[45]. במסמך זה מוגדרים תפיסות הפעלת הכוח, הפיקוד והשליטה, וכן עקרונות בניין הכוח הנגזרים מהן. לפי איזנקוט, המבחן של העשייה הצבאית הוא בקיום תקופות רגיעה ארוכות שמאפשרות למדינה להתפתח. היצירה והשימור של רגיעה ארוכת טווח הם תוצאה של הרתעה, שמושגת בעזרת עוצמה צבאית ונחישות להפעיל את הכוח במידת הצורך. האסטרטגיה מגדירה שני סוגים של מערכות: מערכה להשגת הכרעה[46] ומערכה מוגבלת בה הפעלת הכוח מרוסנת.
כמו כן, לתפיסתו של איזנקוט קיים צורך לסיים את העימות בזמן קצר ככל הניתן. צורך זה נענה בעזרת הנחתת מהלומה משולבת ומיידית. כך נוצר איום על השרידות השלטונית של האויב, שמביא להקטנת משך הלחימה, צמצום הפגיעה באוכלוסייה והקטנת הלחץ הבינלאומי על ישראל. במסגרת האסטרטגיה הוגדרה תפיסת המערכה בין המלחמות (מב"ם), המנוהלת בשגרה כשמטרתה לשמר ולהעצים את הישגי המערכה הקודמת ולהרחיק את המלחמה הבאה. זאת על ידי החלשת האויב וצמצום התעצמותו במקביל לשיפור הלגיטימציה של צה"ל לפעול ושלילת הבסיס הלגיטימי של האויב.
בספטמבר 2016 אישר איזנקוט את פקודת השירות המשותף, שעוררה ביקורת בקרב הציונות הדתית[47], ובדצמבר 2017 נאלץ לשנותה חלקית[48]. איזנקוט הכניס לשימוש את "מסמך התפיסה המגדרית" של היוהל"ןרחל טבת ויזל, שקבע כי ההבדלים המגדריים אינם נובעים ממאפיינים ביולוגיים ופיזיולוגיים כי אם תוצר של הסללה חברתית, כשמתן תכונות התנהגותיות לגברים ונשים היא סטריאוטיפית. בעקבות חשיפת המסמך על ידי ארגון "תורת לחימה", התנער צה"ל מהמסמך, והוא הוסר מאתר היוהל"ם[49].
במהלך כהונתו פרץ גל טרור שנמשך מספטמבר 2015 עד לדצמבר 2016, וכונה בצה"ל "גודל השעה". במהלך האירועים, שכללו בעיקר פיגועי דקירה, גיבש צה"ל תפיסת סיכול שמתבססת על ניטור רשתות חברתיות מקוונות בשיתוף פעולה עם השב"כ. ב-24 במרץ דקרו שני מחבלים פלסטינים חייל באזור חברון. החייל ומפקדו השיבו אש, הרגו את אחד המחבלים ונטרלו את האחר. כעבור דקות אחדות ירה למוות אלאור אזריה במחבל השני. הגינוי של איזנקוט למעשהו של אזריה, העמדת אזריה לדין פלילי והרשעתו בהריגה עוררו פולמוס ציבורי חריף[50][51]. בסך הכל בגל טרור זה נרצחו 44 ישראלים וחוסלו כ-270 מחבלים.
במהלך 2018 התגברו העימותים בגבול ישראל-רצועת עזה והחלה "צעדת השיבה" בעזה, במסגרתה התקרבו אלפי פלסטינים לגדר המערכת תוך איום לפרוץ אותה. בעימותים אלה נהרגו למעלה מ-250 פלסטינים מאש צה"ל ונפצעו אלפים. המהומות הסלימו לעימות צבאי שכלל הצתת שטחים נרחבים בעוטף עזה באמצעות עפיפוני תבערה ובלוני תבערה, ומספר סבבים בהם שיגרו הפלסטינים מאות רקטות ופצצות מרגמה לשטח ישראל. במהלך העימותים, נמתחה ביקורת על הממשלה ועל צה"ל בגין החלטתם להגיב בריסון ולהכיל את האלימות. ב-2018 הבטיח כי צה"ל ישיב את הביטחון לדרום[52].
במהלך כהונתו החריף העימות בין ישראל לאיראן, כחלק מניסיונה של איראן להתבסס בסוריה ולהעביר לידי חזבאללה נשק מתקדם ואסטרטגי הכולל מערכות הגנה אווירית וטילים מדויקים ארוכי טווח[53]. כדי לבלום את התעצמות חזבאללה תקף חיל האוויר הישראלי פעמים רבות בסוריה, כאשר בין המטרות נמנו משלוחי נשק, מחסני נשק ותחמושת, טכנולוגיות מתקדמות, תשתיות צבאיות איראניות, בסיסי צבא ושדות תעופה, וכן מערכות הגנה אווירית ונ"מ. שיא העימות התרחש באפריל ומאי 2018, וכלל את מבצע בית הקלפים בו תקף חיל האוויר תשתיות איראניות בסוריה. בתקיפות הושמדו טילים רבים ונהרגו פעילים רבים ממשמרות המהפכה האסלאמית, חזבאללה וממיליציות שיעיות שונות, וכן למעלה ממאה חיילים סורים[54].
באפריל 2021 מונה ליו"ר דירקטוריון חברת סטורג' דרופ, המתמחה בפיתוח טכנולוגיות מתקדמות לאגירת אנרגיה ירוקה[62].
בפוליטיקה
באוגוסט 2022 הודיע על הצטרפותו לפוליטיקה במסגרת המחנה הממלכתי בראשות בני גנץ וגדעון סער. הוא קיבל ברשימה את המקומות 3,9,16,18. בבחירות השיגה המפלגה 12 מנדטים, ואיזנקוט הושבע כחבר הכנסת מטעם האופוזיציה. איזנקוט התנגד נחרצות לרפורמות לוין והיה דמות בולטת בתנועת המחאה נגד הרפורמה המשפטית.
איזנקוט, מתוקף היותו חבר בוועדת החוץ והביטחון של הכנסת, העלה לדיון חששות ודאגות לגבי מוכנות צה"ל מוכנות העורף למלחמה גדולה מול חמאס וחזבאללה[63]. יתרה מכך הבהיר, נוכח המצב הביטחוני הרעוע, כי בשעת מלחמה תצטרף סיעתו לממשלה. עוד בחודש מרץ, במסגרת ההפגנות נגד הרפורמה המשפטית, ניבא שבקרוב רבים מהמפגינים יגויסו למילואים, וטען שהממשלה אוטמת אוזניים בפני הציבור ובפני המציאות הביטחונית[64].
ב-7 באוקטובר, עם מתקפת הפתע של החמאס על ישראל, החלו מגעים לכניסת המחנה הממלכתי לשורות הממשלה לזמן המלחמה. חמישה ימים לתוך המלחמה הושלם התהליך, ואיזנקוט מונה, לצד רון דרמר מהליכוד, לחבר משקיף בקבינט המלחמה בו חברים ראש הממשלה נתניהו, שר הביטחון גלנט, והשר גנץ. במסגרת הצטרפותו לממשלה גם הושבע לשר בלי תיק[65]. מתחילת המלחמה עמד איזנקוט על כך שישראל חייבת להשמיד את כל חמאס בעזה. לקראת סוף נובמבר תמך בהפוגה באש בתמורה להסדר בו יושבו חלק מהחטופים בפעימות[66]. בתום שבוע, חמאס הפיל את ההפוגה, אך במהלך קיומה הושבו 114 חטופים. ב-7 בדצמבר, בעת סיור במפקדת אוגדה 162, נמסר לו על נפילת בנו גל בקרבות[67].
איזנקוט מאמין במדינה שחזונה משקף ערכים לאומיים-יהודיים. הוא מאמין כי על המדינה לקיים שוויון זכויות לכל אזרחיה בלי הבדל דת, לאום, גזע ומגדר[69].
בספטמבר 2019 פרסמו איזנקוט ופרופסור גבי סיבוני עבודה שכותרתה "קווים מנחים לתפיסת ביטחון לישראל". עבודה זו התפרסמה במקביל במכון למחקרי ביטחון לאומי ובמכון וושינגטון למדיניות המזרח התיכון. השניים קובעים כי האתגרים הביטחוניים שבפניהם ניצבת מדינת ישראל מאז הקמתה מחייבים את קברניטיה לעצב עקרונות כתובים לביטחון לאומי ולגבש לאתגרים אלה מענה רלוונטי המשתרע על מגוון מאמצי הביטחון הלאומי. האיום המרכזי מולו מתמודדת ישראל הוא שאיפתה של איראן להשיג הגמוניה אזורית ונשק גרעיני. לצד אלה עולה הצורך להתמודד עם שינויים פנימיים בחברה הישראלית, כאשר לצד צמיחה באוכלוסייה, בעוצמה הכלכלית וביכולותיה מדעיות וטכנולוגיות, מתגלעים בקיעים מטרידים בלכידות החברה. העבודה מציעה מספר תובנות עקריות בהם: עדכון למושגי היסוד הצבאיים-ביטחוניים, מרכזיות המערכה שבין המלחמות, חשיבות התמרון היבשתי, חשיבות המאמץ המדיני בדגש על הקשר האסטרטגי עם ארצות הברית, המאמץ הכלכלי, המאמץ החברתי ובמסגרתו החשיבות המכרעת של הקשר על יהדות התפוצות והצורך לחזק קשר זה. המסמך מציג את עילות המלחמה של ישראל ובכלל אלה החשיבות של מערכה לפגיעה בבניין כוח של האויב לאור התפתחות אסטרטגית ומערכה לגמול מרתיע[70].