לאחר קבלת העצמאות של רפובליקת קולומביה הגדולה בתחילת המאה ה-19 נוצרה פרובינציית פופאיאן שהשתייכה למחלקת קונדינמרקה (שכללה את שטחי קולומביה ופנמה המודרניות), אך תוך שנים ספורות הייתה חלוקה מחדש למחוזות והאזור היה חלק ממחוז קאוקה (שכלל את כל מערב קולומביה המודרנית) (אנ'). לאחר פיצול הרפובליקה ב-1830 האזור נכלל ברפובליקת גרנדה החדשה ופרובינציית פופאיאן נוסדה מחדש, אך בשנים שלאחר מכן פוצלו ממנה כמה יחידות מנהליות וב-1845 שטחה כבר היה דומה יותר למחוז המודרני של קאוקה מאשר לפרובינציה המקורית. ב-1857 הרפובליקה הפכה לפדרלית ונוצרה מדינת קאוקה שכללה את כל דרום ומערב המדינה, כמו גם חלקים נרחבים ממזרחה ואשר בירתה הייתה פופאיאן. ב-1863 הרפובליקה הפכה לארצות הברית של קולומביה והמדינות המקוריות המשיכו להתקיים. ב-1886 ארצות הברית של קולומביה הפכה לרפובליקת קולומביה הלא-פדרלית והמדינה הפכה למחוז קאוקה. בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20 פוצלו שטחים רבים מהמחוז עד שב-1910 הוא הגיע לתצורתו הנוכחית.