ב-27 במאי1717, כאחד הצעדים הראשונים שנקט פליפה החמישי במסגרת הרפורמות הבורבוניות, אוחדו שלוש האודיינסיות של פנמה, סנטה פה וקיטו למלכות המשנה של גרנדה החדשה, אשר נקרעו מעל מלכות המשנה של פרו, ששטחה הצטמצם. הקמת מלכות המשנה החדשה נבעה מהכרה בקשיי הניהול, הפיקוח והממשל במלכות המשנה של פרו רחבת הידיים, מרצון להגביר את הפיקוח והיעילות של המערכת הקולוניאלית במושבות שמעבר לים, מרצון לרכז את השליטה במכרות הזהב העשירים באזור, וכן מהאיום הגובר מצד מעצמות קולוניאליות אחרות, כגון אנגליה, הולנד וצרפת, שהחלו להתבסס באגן הים הקאריבי. הקמת מלכות המשנה החדשה, שהצטרפה לזו של פרו וזו של ספרד החדשה, הפכה את בוגוטה לאחד משלושת המרכזים המנהליים של האימפריה הספרדית באמריקה, לצד מקסיקו סיטי ולימה.
קשיים מנהליים הביאו לפירוקה של מלכות המשנה לאחר זמן קצר, ב-5 בנובמבר1723, אולם זו הוקמה מחדש ב-20 באוגוסט1739, והמשיכה להתקיים עד קריסת האימפריה הספרדית.
המאפיינים הגאוגרפיים של צפון יבשת אמריקה הדרומית, המבותרת בנהרות, ברכסי הרים המסתעפים מחלקם הצפוני של הרי האנדים וביערות סבוכים, הקשו על התחבורה ודרכי התקשורת, ובעקבותיהם גם על יעילות השלטון, בתוך מלכות המשנה החדשה. מסיבה זו הוקמה ב-1739הקפיטניה חנרל של ונצואלה, וקשריה עם מלכות המשנה התרופפו עד לניתוקה מעליה בשנת 1742. עם הניתוק הושמו חלק משטחיה המערביים של הקפיטניה חנרל של ונצואלה תחת שיפוטה של האודיינסיה של סנטה פה. בשנת 1751 בוטלה האודיינסיה המלכותית של פנמה וזו הושמה תחת סמכותה של האודיינסיה המלכותית של סנטה פה. במהלך שנות קיומה של מלכות המשנה נעשו עוד מספר שינויים בגבולות שטח השיפוט שלה.
עם פרוץ משבר המלוכה הספרדית כתוצאה מהמלחמות הנפוליאוניות וכיבוש ספרד בידי צרפת הכריזו קריאולים בני האליטה על שלטון עצמי ב-1810 ולאחר מכן על עצמאות. אף על פי כן, בסיס כוחם היה בעיקר בבוגוטה ובערים הגדולות, ושלטונם לא היה אפקטיבי בפנים הארץ. רעידת אדמה חזקה בשנת 1812 נתפסה כזעם אלוהי על המתקוממים וכן התמוטטות תנועת העצמאות בוונצואלה השכנה החלישו את תומכי העצמאות. בשנת 1815 פלשו כוחות מלך ספרד, ששב לכיסאו, למלכות המשנה והחלו בכיבושה מחדש, מערכה שהסתיימה בניצחון המלוכנים ב-1816, ניצחון שהביא ליציאת המורדים, ביניהם סימון בוליבר, לגלות. מלכות המשנה המשיכה להתקיים עוד כשלוש שנים נוספות, עד למבצע צבאי נועז בו חצו כוחותיו של סימון בוליבר את הרי האנדים וניצחונם על תומכי ספרד בקרב בויאקה (Boyacá) ב-7 באוגוסט1819. שלושה ימים לאחר מכן נכנס צבאו של בוליבר לבוגוטה. ב-17 בדצמבר1819 הכריז קונגרס אנגוסטורה (Angostura) על הקמתה של רפובליקה על חורבות מלכות המשנה, היא רפובליקת קולומביה הגדולה ומלכות המשנה של גרנדה החדשה חדלה מלהתקיים.
.svg)
.svg)
.svg){kind=small}
_-_Carta_IV_-_Virreinato_de_Santaf%C3%A9_y_Capitan%C3%ADa_General_de_Venezuela.jpg)
_-_Carta_V_-_Divisi%C3%B3n_pol%C3%ADtica_del_Virreinato_de_Santaf%C3%A9,_1810.jpg)
