המחוז משתרע על שטח של 63,612 קמ"ר.[1] המחוז הוא המאוכלס ביותר בקולומביה (להוציא העיר בוגוטה שיש לה מעמד עצמאי ושונה ממחוז ובה מתגוררים יותר אנשים). בירת המחוז היא מדיין, העיר השנייה בגודלה במדינה אחרי בוגוטה.
ב-1541 הקונקיסטדור חורחה רובלדו ייסד את התיישבות הקבע הראשונה באזור, שכעבור מספר שנים קיבלה את השם סנטה פה דה אנטיוקיה. מקור השם לא ברור לחלוטין, אך ככל הנראה העיר נקראה על שמה של העיר העתיקה אנטיוכיה (אנטקיה בטורקיה המודרנית). ברבות השנים השם הפך לשמו של האזור כולו וסנטה פה הפכה לבירה של פרובינציית אנטיוקיה שהוקמה במסגרת מלכות המשנה של גרנדה החדשה.
בתחילת המאה ה-19 החל המאבק לעצמאות האזור מהאימפריה הספרדית. ב-1813 הוקמה "מדינת אנטיוקיה החופשית" שהצטרפה אל פדרציית הפרובינציות המאוחדות של גרנדה החדשה, אך הכתר הספרדי השתלט מחדש כעבור שנים ספורות. המורדים לא אמרו את המילה האחרונה וכעבור עוד כמה שנים הוקמה רפובליקת קולומביה הגדולה. הרפובליקה חולקה לשלוש מחלקות והמחלקות חולקו לפרובינציית, וכך נוצרה פרובינציית אנטיוקיה. הבירה הראשונית של הפרובינציה הייתה סנטה פה, אך כעבור כמה שנים היא הועברה למדיין.
ב-1830 הרפובליקה פוצלה ואזור קולומביה העתידית הפך לרפובליקת גרנדה החדשה, ונוצרה מחדש פרובינציית אנטיוקיה. לאחר ההפסד של השמרנים במלחמת האזרחים ב-1851 (ספ'), הפרובינציה שתמכה בשמרנים פוצלה על ידי הממשל ברשותו של חוסה אילריו לופס (אנ') לשלוש פרובינציות: אנטיוקיה שבירתה הייתה סנטה פה, מדיין שבירתה הייתה מדיין וקורדובה שבירתה הייתה ריונגרו. השמרנים חזרו לשלטון ב-1855 והפרובינציה אוחדה מחדש.
ב-1857 הרפובליקה הפכה לפדרלית ונוצרה מדינת אנטיוקיה בשטחי הפרובינציה לשעבר. ב-1863 הרפובליקה הפכה לארצות הברית של קולומביה והמדינות המקוריות המשיכו להתקיים. ב-1886 ארצות הברית של קולומביה הפכה לרפובליקת קולומביה הלא-פדרלית ונוצר מחוז אנטיוקיה. ב-1908 המחוז פוצל לארבעה, אך החלוקה החדשה לא שרדה זמן רב.
כלכלה
כלכלת המחוז ענפה וכוללת ענפים רבים שהעיקריים שבהם הם חקלאות, הכוללת גידול קפה ובננה, כרייה, גידול מקנה, חליבה, תעשייה, שירותים טכנולוגיים, מסחר ותיירות.
חלוקה מנהלית
בדומה לחלק גדול ממחוזות קולומביה, יש למחוז חלוקה מנהלית נוספת מלבד החלוקה לרשויות מקומיות והוא מחולק לתשעה אזורי משנה (Subregiones) כדלהלן: