Vía de sinalización Wnt

As vías de sinalización Wnt son un grupo de vías de transdución de sinais celulares que empezan con proteínas que pasan sinais á célula por medio de receptores da superficie celular. O nome Wnt é un termo/sigla composto creado a partir dos nomes Wingless e Int-1.[1] As vías de sinalización Wnt usan tanto a sinalización entre células próximas (parácrina) coma a comunicación nunha mesma célula (autócrina). Están moi conservadas nos animais, o que significa que son similares en especies animais moi afastadas evolutivamente, como poden ser as moscas do vinagre e os humanos.[2][3]

Distínguense tres vías de sinalización Wnt: a vía Wnt canónica, a vía de polaridade celular planar non canónica e a vía Wnt/calcio non canónica. As tres vías actívanse pola unión dunha proteína ligando Wnt a un receptor celular da familia Frizzled, que pasa o sinal biolóxico á proteína Dishevelled dentro da célula. A vía Wnt canónica causa a regulación da transcrición de xenes, e pénsase que é regulada negativamente en parte polo xene SPATS1.[4] A vía de polaridade celular planar non canónica regula o citoesqueleto responsable de dar forma á célula. A vía Wnt/calcio non canónica regula o calcio dentro da célula.

A sinalización Wnt identificouse inicialmente polo seu papel na carcinoxénese e despois pola súa función no desenvolvemento embrionario. Entre os procesos embrionarios que controla están a formación do padrón do eixe corporal, a especificación da diferenciación celular, a proliferación celular e a migración celular. Estes procesos son necesarios para a correcta formación de importantes tecidos incluíndo o óso, corazón e músculo. O seu papel no desenvolvemento embrionario descubriuse cando se viu que mutacións xenéticas en proteínas da vía Wnt producían embrións anormais da mosca do vinagre. Investigacións posteriores atoparon que os xenes responsables destas anormalidades tamén influían no desenvolvemento do cancro de mama en ratos. A sinalización Wnt tamén controla a rexeneración dos tecidos na medula ósea adulta, pel e intestino.[5]

A importancia clínica desta vía demostrouse polas mutacións que causaban varias doenzas, como o cancros de mama e de próstata, glioblastoma, diabetes tipo II e outras.[6][7] En anos recentes, os investigadores informaron do primeiro uso con éxito de inhibidores da vía Wnt en modelos de ratos de enfermidades.[8]

Historia e nome

O descubrimento da sinalización Wnt estivo influenciada pola investigción sobre retrovirus oncoxénicos (causantes de cancro). En 1982, Roel Nusse e Harold Varmus infectaron ratos co virus do tumor mamario de ratos para mutar xenes de ratos e ver que xenes mutados podían causar tumores de mama. Identificaron un novo protooncoxene de rato que nomearon int1 (integration 1).[3][9]

Int1 está moi conservado en múltiples especies, incluíndo os humanos e as moscas Drosophila. A súa presenza en D. melanogaster levou aos investigadores a descubrir en 1987 que o xene int1 en Drosophila era en realidade o xa coñecido e caracterizdo en Drosophila co nome Wingless (Wg).[3] Como as investigacións previas de Christiane Nüsslein-Volhard e Eric Wieschaus (polas que gañaron o Premio Nobel de Medicina e Fisioloxía de 1995) xa estableceran a función de Wg como xene de polaridade dos segmentos implicado na formación do eixe corporal durante o desenvolvemento embrionario, os investigadores determinaron que o int1 de mamíferos descuberto nos ratos estaba tamén implicado no desenvolvemento embrionario.[10]

Investigacións posteriores serviron para descubrir máis xenes relacionados con int1; porén, como eses xenes non foron identificados da mesma maneira que int1, a nomenclatura do xene int era inadecuada. Por tanto, a familia int/Wingless converteuse na familia Wnt e int1 pasou a chamarse Wnt1. O nome Wnt é un termo/sigla composto de int e Wg e significa "sitio de integración relacionado con Wingless".[3]

Proteínas

Estrutura cristalina de Wnt8 (coas cores do arco da vella) unida ao dominio rico en cisteína de Frizzled8 (verde).

Wnt comprende unha familia diversa de glicoproteínas de sinaliación modificadas con lípidos segregadas que teñen 350–400 aminoácidos de lonxitude.[11] A modificación lipídica de todas as Wnts é unha palmitoleoilación dun só residuo de cisteína totlmente conservado.[12] A palmitoleoilación é necesaria para que Wnt se una á súa proteína transportadora Wntless (WLS) para que poida ser transpotada á membrana plasmática para a secreción[13] e permite que a proteína Wnt se una ao seu receptor Frizzled [14][15] As proteínas Wnt tamén sofren glicosilación, xa que se unen a carbohidratos para asegurar a súa correcta secreción.[16] Na sinalización Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar as diferentes vías Wnt por rutas parácrinas e autócrinas.[2][7]

Estas proteínas están altamente conservadas entre as especies.[3] Poden encontrarse en ratos, humanos, o anfibio Xenopus, o peixe cebra (Danio rerio), a mosca Drosophila e moitas outras.[17]

Especies Proteínas Wnt
Homo sapiens WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16
Mus musculus (proteínas idénticas ás do H. sapiens) Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10
Hydra hywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9/10a, hywnt9/10b, hywnt9/10c, hywnt11, hywnt16
Caenorhabditis elegans mom-2, lin-44, egl-20, cwn-1, cwn-2 [18]

Mecanismo

Figura 2. Wnt únese (activa) ao receptor. Axin (Axina) é retirada do "complexo de destrución". β-Cat (β-catenina) desprázase ao núcleo, únese a un factor de transcrición sobre o ADN e activa a transcrición dunha proteína. "P" representa fosfato.
Figura 1. Wnt non se une ao receptor. Axin (Axina), GSK e APC forman un "complexo de destrución", e β-Cat (β-catenina) é destruída.

Fundamento

A sinalización de Wnt empeza cando a proteína Wnt se une ao dominio rico en cisteína N-terminal extracelular do receptor da familia Frizzled (Fz).[19] Estes receptores están formados por unha cadea proteica que cruza sete veces a membrana plasmática e constitúe unha familia propia de receptores acoplados á proteína G (GPCRs).[20] Porén, para facilitar a sinalización Wnt, poden necesitarse correceptores xunto coa interacción entre a proreína Wnt e o receptor Fz. Exemplos son a proteína relacionada co receptor lipoproteico (LRP)-5/6, a receptor tirosina quinase (RTK), e ROR2.[7] Despois da activación do receptor, envíase un sinal á fosfoproteína Dishevelled (Dsh), que está localizada no citoplasma. Este sinal transmítese por interacción directa entre Fz e Dsh. As proteínas Dsh están presentes en todos os organismos e todos comparten os seguintes dominios proteicos altamente conservados: un dominio amino-terminal DIX, un dominio PDZ central e un dominio DEP carboxi-terminal. Estes diferentes dominios son importantes porque despois de Dsh, o sinal Wnt pode ramificarse en múltiples vías e cada unha delas interaciona cunha combinación diferente dos tres dominios.[21]

Vías canónica e non canónicas

As tres vías de sinalización Wnt mellor caracterizados son as seguintes: vía Wnt canónica, vía de polaridade celular planar non canónica e vía Wnt/calcio non canónica. Como suxire o seu nome, estas vías pertencen a unha de dúas categorías: canónica e non canónica. A diferenza entre as categorías é que unha vía canónica implica a proteína β-catenina mentres que a vía non canónica opera independentemente dela.[19]

Vía Wnt canónica.

Vía canónica

A vía Wnt canónica (ou vía Wnt/β-catenina) é a vía Wnt que causa unha acumulación de β-catenina no citoplasma e a súa translocación final ao núcleo para actuar como coactivator transcricional de factores de tanscrición que pertencen á familia TCF/LEF. Sen Wnt, a β-catenina non se acumularía no citoplasma xa que un complexo de destrución normalmente a degradaría. Este complexo de destrución comprende as seguintes proteínas: Axina, adenomatosis polyposis coli (APC), proteína fosfatase 2A (PP2A), glicóxeno sintase quinase 3 (GSK3) e caseína quinase 1α (CK1α).[22][23] O complexo degrada a β-catenina ao etiquetala para a ubiquitinación, o cal seguidamente causa o seu envío ao proteosoma para que sexa dixerida.[19][24] Porén, unha vez que Wnt se une a Fz e LRP5/6, o funcionamento do complexo de destrución queda alterado. Isto débese a que Wnt causa a translocación do regulador Wnt negativo Axina, e o complexo de destrución á membrana plasmática. A fosforilación por outras proteínas do complexo de destrución fai que seguidamente a Axina se una á cola citoplasmática de LRP5/6. A Axina é desfosforilda e a súa estabilidade e nivel diminúe. Entón Dsh queda activada por fosforilación e os seus dominios DIX e PDZ inhiben a actividade de GSK3 do complexo de destrución. Isto permite que a β-catenina se acumule e localice no núcleo e a continuación induza a resposta celular por transdución de xenes xunto cos factores de tanscrición TCF/LEF (factor potenciador do factor de célula T/linfoide).[25][24] A β-catenina recruta outros coactivadores transcricionais, como BCL9, Pygopus[26] e Parafibromina/Hyrax.[27] A complexidade do complexo transcricional ensamblado pola β-catenina empeza a coñecerse grazas a novos estudos proteómicos de alto rendemento.[28] Porén, aínda carecemos dunha teoría unificada sobre como a β‐catenina impulsa a expresión de xenes diana, e outras moléculas específicas de tecido poderían axudar á β‐catenina a definir os xenes diana.[29] A vastedade de proteínas que interaccionan coa β-catenina complica a súa comprensión: a β-catenina pode ser fosforilada directamente na Ser552 por Akt, o cal causa a súa disociación de contactos célula-célula e a acumulación no citosol, a partir de aí a 14-3-3ζ interacciona coa β-catenina (pSer552) e potencia a súa translocación nuclear.[30] BCL9 e Pygopus, de feito, posúen varias funcións independentes da β-catenina (por tanto, probablemente, independentes da sinalización Wnt).[31][32][33]

Vía PCP non canónica.

Vías non canónicas

Na vía de polaridade celular planar non canónica (PCP) non intervén a β-catenina. Non usa LRP-5/6 como correceptor e pénsase que utiliza NRH1, Ryk, PTK7 ou ROR2. A vía PCP actívase pola unión de Wnt a Fz e ao seu correceptor. O receptor despois recruta Dsh, a cal utiliza os seus dominios PDZ e DIX para formar un complexo co activador da morfoxénese 1 asociado a Dishevelled (DAAM1). Daam1 activa despois a pequena proteína G Rho por medio dun factor de intercambio de guanina. Rho activa quinase asociada a Rho (ROCK), que é un dos maiores reguladores do citoesqueleto. Dsh tamén forma un complexo con rac1 e intervén como mediadora da unión da profilina á actina. Rac1 activa JNK e pode orixinar a polimerización da actina. A unión da profilina á actina pode causar a reestruturación do citoesqueleto e a gastrulación.[7][34]

Vía Wnt/calcio non canónica.

A vía Wnt/calcio non canónica tampouco utiliza a β-catenina. A súa función é axudar a regular a liberación de calcio desde o retículo endoplasmático para controlar os niveis de calcio intracelulares. Igual que outras vías Wnt, despois da unión do ligando, o receptor Fz activado interacciona directamente con Dsh e activa dominios proteicos específicos de Dsh. Os dominios implicados na sinalización de Wnt/calcio son os dominios PDZ e DEP.[7] Porén, a diferenza doutras vías Wnt, o receptor de Fz interacciona directamente cunha proteína G trimérica. Esta coestimulación de Dsh e a proteína G pode causar a activación da fosfolipase C (PLC) ou da fosfodiesterase (PDE) específica de GMPc. Se se activa a fosfolipase C, córtase o compoñente da membrana plasmática fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) orixinando un diglicérido e inositol trisfosfato (IP3). Cando o inositol trifosfato se une ao seu receptor no retículo endoplasmático, libérase o calcio. O aumento da concentración de calcio e diglicéridos pode activar Cdc42 por medio da proteína quinase C (PKC). A Cdc42 é un importante regulador do padrón ventral corporal. Un incremento de calcio tamén activa a calcineurina e CaMKII. CaMKII induce a activación do factor de transcrición NFAT, que regula a adhesión celular, migración celular e separación dos tecidos.[7] A calcineurina activa TAK1 e a quinase NLK, que poden interferir coa sinalización de TCF/β-catenina na vía Wnt canónica.[35] Porén, se se activa a fosfodiesterase, a queda inhibida a liberación de calcio desde o retículo endoplasmático. A fosfodiesterase actúa como mediadora disto por medio da inhibición de PKG, a cal seguidamente causa a inhibición da liberación de calcio.[7]

Vía Wnt integrada

A distinción binaria das vías de sinalización Wnt canónica e non canónicas foi examinada e propúxose unha vía Wnt converxente integrada.[36] Algunhas evidencias desta vía atopáronse nun dos ligandos Wnt, o Wnt5A.[37] Describíronse probas da existencia dunha vía de sinalización Wnt converxente que mostran unha activación integrada das sinalizacións Wnt/Ca2+ e Wnt/β-catenina, para múltiples ligandos Wnt, en liñas celulares de mamíferos.[38]

Ouras vías

A sinalización Wnt tamén regula outras varias vías de sinalización que non foron dilucidadas completamente. Unha de tales vías é a interacción entre Wnt e GSK3. Durante o crecemento celular, Wnt pode inhibir GSK3 para activar mTOR en ausencia de β-catenina. Porén, Wnt pode tamén servir como regulador negativo de mTOR pola activación do supresor de tumores TSC2, que é regulado á alza por Dsh e a interacción con GSK3.[39] Durante a mioxénese, Wnt usa a proteína quinase A (PA) e CREB para activar os xenes MyoD e Myf5.[40] A Wnt tamén actúa en conxunto con Ryk e Src para permitir a regulación da repulsión das neuronas durante a guía axonal. A Wnt regula a gastrulación cando a queratina 1 (CK1) serve como inhibidor da Rap1-ATPase para modular o citoesqueleto durante a gastrulación. Unha regulación adicional da gastrulación conséguese cando Wnt usa ROR2 xunto con CDC42 e a vía JNK para regular a expresión da protocadherina (PAPC). Dsh pode tamén interaccionar con aPKC, Pa3, Par6 e LGl para controlar a polaridade celular e o desenvolvemento dos microtúbulos citoesqueléticos. Aínda que estas vías se solapan con compoñentes asociados coa sinalización das vías PCP e Wnt/Calcio, considéranse vías distintas porque producen diferentes respostas.[7]

Regulación

Para asegurar do funcionamento correcto da sinalización Wnt, esta vía é regulada constantemente en varios puntos da vía.[41] Por exemplo, as proteínas Wnt son palmitoiladas. A proteína porcupine é unha mediadora neste proceso, o cal significa que axuda a regular cando se segrega o ligando Wnt ao determinar cando está completamente formado. A secreción está ademais controlada por proteínas como GPR177 (wntless) e complexos como o retrómero.[7][24]

Despois da secreción, pode impedirse que o ligando chegue ao seu receptor unindo a el proteínas como os estabilizantes Dally e glipicano 3 (GPC3), que inhiben a difusión. En células cancerosas, tanto as cadeas de heparán sulfato[42][43] coma a proteína central[44][45] de GPC3 están implicadas na regulación da unión e activación de Wnt para a proliferación celular.[46][47] Wnt recoñece unha estrutura de heparán sulfato en GPC3, a cal contén IdoA2S e GlcNS6S, e a 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S potencia a unión de Wnt ao glipicano heparán sulfato.[48] Identificouse un dominio rico en cisteína no lóbulo N de GPC3 que formar unha fenda hidrófoba para a unión de Wnt que inclúe unha fenilalanina-41 que interacciona con Wnt.[45][49] O bloqueo do dominio de unión de Wnt usando un anticorpo chamado HN3 pode inhibir a activación de Wnt.[45]

No receptor Fz a unión de proteínas distintas de Wnt pode antagonizar a sinalización. Antgonistas específicos son Dickkopf (Dkk), fctor 1 inhibidor de Wnt (WIF-1),[50][51] proteínas relacionadas con Frizzled segregado (SFRP), Cerberus, Frzb, Wise, SOST e Nkd. Estes constitúen inhibidores da sinalización Wnt. Porén, outras moléculas tamén actúan como activadores. A Norrina e R-espondina2 activan a sinalización Wnt en ausencia de ligando Wnt.

As interaccións entre a vías de sinalización Wnt tamén regulan a sinalización Wnt. Como se mencionou anteriormente, a vía Wnt/calcio pode inhibir a TCF/β-catenina, impedindo a sinalización da vía Wnt canónica.[7][24] A prostaglandina E2 (PGE2) é un activador esencial da vía de sinalización Wnt canónica. A interacción de PGE2 cos seus receptores E2/E4 estabiliza a β-catenina por medio da fosforilación mediada por AMPc/PKA. A síntese de PGE2 é necesaria para os procesos mediados pola sinalización Wnt como a rexeneración de tecidos e o control da poboación de células nais no peixe cebra e rato.[5] Un dato intrigante é que as rexións non estruturadas de varias proteínas intrinsecamente desordenadas de gran tamaño exercen un papel esencial na regulación da sinalización Wnt.[52]

Respostas celulares inducidas

Desenvolvemento embrionario

A sinalización Wnt xoga un papel crítico no desenvolvemento embrionario. Funciona tanto en vertebrados coma en invertebrados, incluíndo humanos, ras, peixe cebra, o verme C. elegans, a mosca Drosophila e outros. Atopouse primeiramente no segmento de polaridade de Drosophila, onde axuda a establecer as polaridades anterior e posterior. Está implicada noutros procesos do desenvolvemento. Como suxire a súa función en Drosophila, exerce un papel clave na formación do eixe do corpo, especialmente a formación dos eixes anteroposterior e dorsoventral. Está implicada na indución da diferenciación celular para promover a formación de importantes órganos como os pulmóns e os ovarios. Wnt ademais asegura o desenvolvementp destes tecidos por medio dunha axeitada regulación da proliferación e migración celulares. As funcións da sinalización Wnt no embrión poden dividirse na determinación do eixe corporal, especificación da diferenciación celular, proliferación celular e migración celular.[53]

Determinación do eixe corporal

No desenvolvemento embrionario temperán, a formación dos eixes do corpo primarios é un paso fundamental para establecer o plan corporal global do organismo. Os eixes son o eixe anteroposterior, o dorsoventral e o eixe esquerda-dereita. A sinalización Wnt está implicada na formación dos eixes anteroposterior e dorsoventral. A actividade da sinalización Wnt no desenvolvemento anteroposterior pode observarse en mamíferos, perixes e ras. En mamíferos a liña primitiva e outros tecidos circundantes producen os compostos morfoxenéticos Wnts, BMPs, FGFs, Nodal e ácido retinoico para establecer a rexión posterior durante a fase de gástrula tardía. Estas proteínas forman gradientes de concentración. As áreas de maior concentración establecen a rexión posterior, mentres que as de menor concentración determinan a rexión anterior. En peixes e ras, a β-catenina producida pola sinalización Wnt canónica causa a formación de centros de oganización, que, xunto coas BMPs, provocan a formación posterior. A implicación de Wnt no eixe dorsoventral pode verse na actividade da formación do oganizador Spemann, que establece a rexión dorsal. A produción de β-catenina na sinalización Wnt canónica induce a formación deste organizador pola activación dos xenes twin e siamois.[36][53] De xeito similar, na gastrulación das aves, as células da fouce de Koller expresan diferentes xenes marcadores mesodérmicos que permiten o movemento diferencial de células durante a formación da liña primitiva. A sinalización Wnt activada por FGFs é responsable deste movemento.[54][55]

A sinalización Wnt está tamén implicada na formación do eixe de partes específicas do corpo e sistemas de órganos máis tarde no desenvolvemento. En vertebrados, os gradientes de sinalización morfoxenéticos de sonic hedgehog (Shh) e Wnt establecen o eixe dorsoventral do sistema nervioso central durante a determinación do padrón axial do tubo neural. Unha sinalización Wnt alta establece a rexión dorsal, mentres que unha sinalización de Shh alta indica s rexión ventral.[56] Wnt está implicada na formación do eixe dorsovental do sistema nervioso central debido á súa intervención na guía axónica. As proteínas Wnt guían os axóns da medula espiñal en dirección anteroposterior.[57] As Wnts están tamén implicadas na formación do eixe dorsoventral das extremidades. Concretamente, Wnt7a axuda a producir o padrón dorsal da extremidade en desenvolvemento.[36][53]

No modelo de ondas de diferenciación embrionaria do desenvolvemento, Wnt xoga un papel fundamental como parte dun complexo de sinalización en células competentes listas para diferenciarse. Wnt reacciona á actividade do citoesqueleto, estabilizando o cambio inicial creado polo paso dunha onda de contracción ou expansión e simultaneamente sinaliza ao núcleo por medio do uso das súas diferentes vías de sinalización sobre en que onda participou a célula individual. A actividade de Wnt amplifica así a sinalización mecánica que ocorre durante o desenvolvemento.[58][59]

Especificación da diferenciación celular

A especificación da diferenciación (ou destino) da célula é un proceso onde células non diferenciadas poden converterse nun tipo de célula máis especializado. A sinalización Wnt induce a diferenciación de células nais pluripotentes en células proxenitoras do mesoderma e endoderma.[60] Estas células proxenitoras diferéncianse máis en tipos celulares como as liñaxes endotelial, cardíaca e do músculo liso vascular.[61] A sinalización Wnt induce a formación de sangue a partir de células nais. Especificamente, Wnt3 crea células comprometidas mesodérmicas con potencial hematopoético.[62] Wnt1 antagoniza a diferenciación neural e é un factor principal na autorrenovación das céllas nais neurais. Isto permite a rexeneración de células do sistema nervioso, o cal é unha evidencia máis dun papel na promoción da proliferación de células nais neurais.[60] A sinalización Wnt está implicada na determinación da célula xerminal, especificación do tecido do tracto gastrointestinal, desenvolvemento do folículo piloso, desenvolvemento do tecido pulmonar, diferenciación das células da crista neural do tronco, desenvolvemento dos nefróns, desenvolvemento do ovario e determinación do sexo.[53] A sinalización Wnt tamén antagoniza formación do corazón e a inhibición de Wnt é un indutor crítico do tecido cardíaco durante o desenvolvemento,[63][64][65] e pequenas moléculas de inhibidores de Wnt utilízanse rotinariamente para producir cardiomiocitos a partir de células nais pluripotentes.[66][67]

Proliferación celular

Para ter a diferenciación masiva de células necesaria para formar os tecidos de células específicas de diferentes organismos, debe ter lugar unha proliferación e crecemento de células nais embrionarias. Este proceso está mediado pola sinalización Wnt canónica, o cal incrementa a β-catenina nuclear e citoplasmática. O incremento de β-catenina pode iniciar a activación transcricional de proteínas como a ciclina D1 e c-myc, que controlan a transición da fase G1 á fase S do ciclo celular. A entrada na fase S causa a replicación do ADN e finalmente a mitose, que son responsables da profliferación celular.[68] Este incremento da proliferación está directamente emparellado coa diferenciación celular porque a medida que as células proliferan, tamén se diferencian. Isto permite un crecemento global e o desenvolvemento de sistemas de tecidos específicos durante o desenvolvemento embrionario. Isto é aparente en sistemas como o sistema circulatorio onde Wnt3a orixina a proliferación e expansión das células nais hematopoéticas necesarias para a formación glóbulos vermellos do sangue.[69]

A bioquímica das células nais cancerosas é sutilmente diferente da doutras células tumorais. As denominadas células adictas a Wnt aprópianse e dependen da estimulación constante da vía Wnt para promover o seu crecemento incontrolado, supervivencia e migración. No cancro, a sinalización Wnt pode facerse independente de estímulos regulares, por medio de mutacións en oncoxenes de augas abaixo e xenes supresoes de tumores que quedan permanentemente activadas mesmo se o receptor normal non recibiu un sinal. A β-catenina únese a factores de transcrición como a proteína TCF4 e en combinación as moléculas activan os xenes necesarios. LF3 inhibía fortemente esta unión in vitro en liñas celulares e reducía o crecemento de tumores en modelos de ratos. Impedía a replicación e reducía a súa capacidade de migrar, e todo iso sen afectar as células sas. En células nais non cancerosas permanecía despois do tratamento. O descubrimento foi produto do "deseño racional de fármacos", que utiliza as tecnoloxías AlphaScreens e ELISA.[70]

Migración celular

A migración celular durante o desenvolvemento embrionario permite o establecemento dos eixes corporais, formación de tecidos, indución das extremidades e outros varios procesos. A sinalización Wnt axuda a mediar nestes procesos, particularmente durante a extensión converxente. Cómpre a sinalización tanto da vía Wnt PCP coma da vía Wnt canónica para a correcta extensión converxente durante a gastrulación. A extensión converxente é ademais regulada pola vía Wnt/calcio, que bloquea a extensión converxente cando está activada. A sinalización Wnt tamén induce a migración celular en posteriores estadios do desenvolvemento a través do control do comportamento de migración de neuroblastos, células da crista neural, miocitos e células traqueais.[71]

A sinalización Wnt está implicada noutro proceso clave na migración chamado transición epitelial-mesenquimal. Este proceso permite que as células epiteliais se transformen en células mesenquimais para que a laminina xa non as manteña no seu lugar. Implica a regulación á baixa da cadherina para que as células poidan despegarse da laminina e migrar. A sinalización Wnt é un indutor da transición epitelial-mesenquimal, especialmente no desenvolvemento mamario.[72]

Sensibilidade á insulina

Diagrama que ilustra a interacción entre as vías de sinaliación Wnt e da insulina.

A insulina é unha hormona peptídica implicada na homeostase da glicosa en certos organismos. Concretamente, causa a regulación á alza dos transportadores de glicosa na membrana celular para incrementar a captación da glicosa da corrente sanguínea. Este proceso está parcialmente mediado pola activación da sinalización Wnt/β-catenina, que pode incrementar a sensibilidade da células á insulina. En particular, a Wnt10b é unha proteína Wnt que incrementa esta sensibilidade en células musculares esqueléticas.[73]

Implicacións clínicas

Cancro

Desde o seu descubrimento inicial, a sinaliación Wnt tivo unha asociación co cancro. Cando se descubriu Wnt1, foi identificada primeiramente como un protooncoxene nun modelo de ratos para o cancro de mama. O feito de que Wnt1 sexa un homólogo de Wg mostra que está implicado no desenvolvemento embrionario, que a miúdo orixina unha rápida división e migración celular. A incorrecta regulación destes procesos pode levar ao desenvolvemnto de tumores por un exceso de proliferación celular.[3]

A actividade da vía Wnt canónica está implicada no desenvolvemento de tumores de mama benignos e malignos. Tamén se documentou o papel da vía Wnt na quimiorresistencia dos tumores, así como o seu papel no mantemento dunha subpoboación distinta de células que inician o cancro.[74] A súa presenza revélase polos elevados niveis de β-catenina no núcleo e/ou citoplasma, o cal pode ser detectado con tinguidura inmunohistoquímica e o Western blot. O incremento da expresión da β-catenina está corelacionado cun mal prognóstico en paientes de cancro de mama. Esta acumulación pode deberse a factores como as mutacións na β-catenina, deficiencias no complexo de destrución da β-catenina, moi frecuentemente polas mutacións en rexións estruturalmente desordenadas da APC, a sobreexpresión de ligandos Wnt, e perda de inhibidores e/ou diminución da actividade de vías regulatorias (como a vía Wnt/calcio).[52][75][76] Os tumores de mama poden metastatizar debido á actucación de Wnt na transición epitelial-mesenquimal. As investigacións sobre as metástases de cancro de mama similar ao basal nos pulmóns mostraron que a represión da sinalización Wnt/β-catenina pode impedir a transición epitelial-mesenquimal, o cal pode inhibir a metástase.[77]

A sinalización Wnt foi implicada no desenvolvemento doutros cancros así como na fibromatose desmoide.[78] Os cambios na expresión de CTNNB1, que é o xene que codifica a β-catenina, poden medirse nos cancros de mama, colorrectal, melanoma, próstata, pulmón e outros. O aumento da expresión de proteínas ligando Wnt como Wnt1, Wnt2 e Wnt7A observouse no desenvolvemento do glioblastoma, cancro esofáxico e cancro de ovario, respectivamente. Outras proteínas que causan múltiples tipos de cancro polo seu incorrecto funcionamento son ROR1, ROR2, SFRP4, Wnt5A, WIF1 e as da familia TCF/LEF.[79] A sinalización Wnt está ademais implicada na patoxénese da metástase ósea dos cancros de mama e próstata con estudos que suxiren estados discretos de activación (on) e desactivación (off). Wnt é regulada á baixa durante o estado de dormancia polo DKK1 autócrino para evitar a vixilancia inmunitaria,[80] así como durante os estados de diseminación polo Dact1 intracelular[81] Wnt é activada durante a fase de brote temperá pola E-selectina.[82]

A ligazón entre PGE2 e Wnt suxire que un incremento relacionado coa inflamación crónica de PGE2 pode levar a unha activación da vía Wnt en diferentes tecidos, orixinando carcinoxénese.[5]

Diabetes de tipo II

A diabetes mellitus tipo 2 é unha enfermidade común que causa unha secrecion reducida de insulina e un incremento da resistencia á insulina na periferia. Como resultado prodúcese un incremento nos niveis de glicosa sanguíneos ou hiperglicemia, que pode ser mortal se non se trata. Como a sinalización Wnt está implicada na sensibilidade á insulina, o mal funcionamento desta vía podería estar implicado. A sobreexpresión de Wnt5b, por exemplo, pode incementar a susceptibilidade debido ao seu papel na adipoxénese, xa que a obesidade e a diabetes de tipo II teñen unha alta comorbilidade.[83] A sinalización Wnt é un forte activador da bioxénese mitocondrial. Isto orixina un incremento da produción de especies reactivas do oxíxeno que se sabe causan danos no ADN e celulares.[84] Estes danos inducidos polas especies rectivas do oxíxeno é significativo porque poden causar resistencia á insulina hepática aguda ou resistencia á insulina inducida por lesións.[85] As mutacións en factores de tanscrición asociados á sinalización Wnt, como TCF7L2, están ligadas ao incremento de susceptibilidade.[86]

Notas

  1. ↑ Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A, et al. (xaneiro de 1991). "A new nomenclature for int-1 and related genes: the Wnt gene family". Cell 64 (2): 231. PMID 1846319. doi:10.1016/0092-8674(91)90633-a. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Nusse R, Varmus HE (xuño de 1992). "Wnt genes". Cell 69 (7): 1073–87. PMID 1617723. doi:10.1016/0092-8674(92)90630-U. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 Nusse R (xaneiro de 2005). "Wnt signaling in disease and in development". Cell Research 15 (1): 28–32. PMID 15686623. doi:10.1038/sj.cr.7290260. 
  4. ↑ Zhang H, Zhang H, Zhang Y, Ng SS, Ren F, Wang Y, Duan Y, Chen L, Zhai Y, Guo Q, Chang Z (novembro de 2010). "Dishevelled-DEP domain interacting protein (DDIP) inhibits Wnt signaling by promoting TCF4 degradation and disrupting the TCF4/beta-catenin complex". Cellular Signalling 22 (11): 1753–60. PMID 20603214. doi:10.1016/j.cellsig.2010.06.016. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Goessling W, North TE, Loewer S, Lord AM, Lee S, Stoick-Cooper CL, Weidinger G, Puder M, Daley GQ, Moon RT, Zon LI (marzo de 2009). "Genetic interaction of PGE2 and Wnt signaling regulates developmental specification of stem cells and regeneration". Cell 136 (6): 1136–47. PMC 2692708. PMID 19303855. doi:10.1016/j.cell.2009.01.015. 
  6. ↑ Logan CY, Nusse R (2004). "The Wnt signaling pathway in development and disease". Annual Review of Cell and Developmental Biology 20: 781–810. PMID 15473860. doi:10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126. 
  7. ↑ 7,00 7,01 7,02 7,03 7,04 7,05 7,06 7,07 7,08 7,09 Komiya Y, Habas R (abril de 2008). "Wnt signal transduction pathways". Organogenesis 4 (2): 68–75. PMC 2634250. PMID 19279717. doi:10.4161/org.4.2.5851. 
  8. ↑ Zimmerli D, Hausmann G, Cantù C, Basler K (decembro de 2017). "Pharmacological interventions in the Wnt pathway: inhibition of Wnt secretion versus disrupting the protein-protein interfaces of nuclear factors". British Journal of Pharmacology 174 (24): 4600–4610. PMC 5727313. PMID 28521071. doi:10.1111/bph.13864. 
  9. ↑ Nusse R, van Ooyen A, Cox D, Fung YK, Varmus H (1984). "Mode of proviral activation of a putative mammary oncogene (int-1) on mouse chromosome 15". Nature 307 (5947): 131–6. Bibcode:1984Natur.307..131N. PMID 6318122. doi:10.1038/307131a0. 
  10. ↑ Klaus A, Birchmeier W (maio de 2008). "Wnt signalling and its impact on development and cancer". Nature Reviews. Cancer 8 (5): 387–98. PMID 18432252. doi:10.1038/nrc2389. 
  11. ↑ Cadigan KM, Nusse R (decembo de 1997). "Wnt signaling: a common theme in animal development". Genes & Development 11 (24): 3286–305. PMID 9407023. doi:10.1101/gad.11.24.3286. 
  12. ↑ Hannoush RN (outubro de 2015). "Synthetic protein lipidation". Current Opinion in Chemical Biology 28: 39–46. PMID 26080277. doi:10.1016/j.cbpa.2015.05.025. 
  13. ↑ Yu J, Chia J, Canning CA, Jones CM, Bard FA, Virshup DM (maio de 2014). "WLS retrograde transport to the endoplasmic reticulum during Wnt secretion". Developmental Cell 29 (3): 277–91. PMID 24768165. doi:10.1016/j.devcel.2014.03.016. 
  14. ↑ Janda CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC (xullo de 2012). "Structural basis of Wnt recognition by Frizzled". Science 337 (6090): 59–64. Bibcode:2012Sci...337...59J. PMC 3577348. PMID 22653731. doi:10.1126/science.1222879. 
  15. ↑ Hosseini V, Dani C, Geranmayeh MH, Mohammadzadeh F, Nazari Soltan Ahmad S, Darabi M (xuño de 2019). "Wnt lipidation: Roles in trafficking, modulation, and function". Journal of Cellular Physiology 234 (6): 8040–8054. PMID 30341908. doi:10.1002/jcp.27570. 
  16. ↑ Kurayoshi M, Yamamoto H, Izumi S, Kikuchi A (marzo de 2007). "Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signalling". The Biochemical Journal 402 (3): 515–23. PMC 1863570. PMID 17117926. doi:10.1042/BJ20061476. 
  17. ↑ Nusse, Roel. "The Wnt Homepage". Consultado o 15 de abril de 2013. 
  18. ↑ Sawa, Hitoshi; Korswagen, Hendrik C. (marzo de 2013). "WNT signaling in C. Elegans". WormBook: 1–30. PMC 5402212. PMID 25263666. doi:10.1895/wormbook.1.7.2. 
  19. ↑ 19,0 19,1 19,2 Rao TP, Kühl M (xuño de 2010). "An updated overview on Wnt signaling pathways: a prelude for more". Circulation Research 106 (12): 1798–806. PMID 20576942. doi:10.1161/CIRCRESAHA.110.219840. 
  20. ↑ Schulte G, Bryja V (outubro de 2007). "The Frizzled family of unconventional G-protein-coupled receptors". Trends in Pharmacological Sciences 28 (10): 518–25. PMID 17884187. doi:10.1016/j.tips.2007.09.001. 
  21. ↑ Habas R, Dawid IB (febreiro de 2005). "Dishevelled and Wnt signaling: is the nucleus the final frontier?". Journal of Biology 4 (1): 2. PMC 551522. PMID 15720723. doi:10.1186/jbiol22. 
  22. ↑ Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (agosto de 2011). "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?". Molecular Cancer 10: 101. PMC 3170638. PMID 21859464. doi:10.1186/1476-4598-10-101. 
  23. ↑ Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). Buckle AM, ed. "Large extent of disorder in Adenomatous Polyposis Coli offers a strategy to guard Wnt signalling against point mutations". PLOS ONE 8 (10): e77257. Bibcode:2013PLoSO...877257M. PMC 3793970. PMID 24130866. doi:10.1371/journal.pone.0077257. 
  24. ↑ 24,0 24,1 24,2 24,3 MacDonald BT, Tamai K, He X (xullo de 2009). "Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases". Developmental Cell 17 (1): 9–26. PMC 2861485. PMID 19619488. doi:10.1016/j.devcel.2009.06.016. 
  25. ↑ Staal FJ, Clevers H (febreiro de 2000). "Tcf/Lef transcription factors during T-cell development: unique and overlapping functions". The Hematology Journal 1 (1): 3–6. PMID 11920163. doi:10.1038/sj.thj.6200001. 
  26. ↑ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Züllig S, Basler K (abril de 2002). "Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex" (PDF). Cell 109 (1): 47–60. PMID 11955446. doi:10.1016/s0092-8674(02)00679-7. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 26 de setembro de 2021. Consultado o 11 de setembro de 2023. 
  27. ↑ Mosimann C, Hausmann G, Basler K (abril de 2006). "Parafibromin/Hyrax activates Wnt/Wg target gene transcription by direct association with beta-catenin/Armadillo". Cell 125 (2): 327–41. PMID 16630820. doi:10.1016/j.cell.2006.01.053. 
  28. ↑ van Tienen LM, Mieszczanek J, Fiedler M, Rutherford TJ, Bienz M (marzo de 2017). "Constitutive scaffolding of multiple Wnt enhanceosome components by Legless/BCL9". eLife 6: e20882. PMC 5352222. PMID 28296634. doi:10.7554/elife.20882. 
  29. ↑ Söderholm, Simon; Cantù, Claudio (21 de outubro de 2020). "The WNT/β‐catenin dependent transcription: A tissue‐specific business". WIREs Systems Biology and Medicine 13 (3): e1511. PMC 9285942. PMID 33085215. doi:10.1002/wsbm.1511. 
  30. ↑ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, Mills GB, Kobayashi R, Hunter T, Lu Z (abril de 2007). "Phosphorylation of beta-catenin by AKT promotes beta-catenin transcriptional activity". Journal of Biological Chemistry 282 (15): 11221–9. PMC 1850976. PMID 17287208. doi:10.1074/jbc.M611871200. 
  31. ↑ Cantù C, Valenta T, Hausmann G, Vilain N, Aguet M, Basler K (xuño de 2013). "The Pygo2-H3K4me2/3 interaction is dispensable for mouse development and Wnt signaling-dependent transcription". Development 140 (11): 2377–86. PMID 23637336. doi:10.1242/dev.093591. 
  32. ↑ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (setembro de 2014). "Pax6-dependent, but β-catenin-independent, function of Bcl9 proteins in mouse lens development". Genes & Development 28 (17): 1879–84. PMC 4197948. PMID 25184676. doi:10.1101/gad.246140.114. 
  33. ↑ Cantù C, Pagella P, Shajiei TD, Zimmerli D, Valenta T, Hausmann G, Basler K, Mitsiadis TA (febreiro de 2017). "A cytoplasmic role of Wnt/β-catenin transcriptional cofactors Bcl9, Bcl9l, and Pygopus in tooth enamel formation". Science Signaling 10 (465): eaah4598. PMID 28174279. doi:10.1126/scisignal.aah4598. 
  34. ↑ Gordon MD, Nusse R (agosto de 2006). "Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors". The Journal of Biological Chemistry 281 (32): 22429–33. PMID 16793760. doi:10.1074/jbc.R600015200. 
  35. ↑ Sugimura R, Li L (decembro de 2010). "Noncanonical Wnt signaling in vertebrate development, stem cells, and diseases". Birth Defects Research. Part C, Embryo Today 90 (4): 243–56. PMID 21181886. doi:10.1002/bdrc.20195. 
  36. ↑ 36,0 36,1 36,2 van Amerongen R, Nusse R (outubro de 2009). "Towards an integrated view of Wnt signaling in development". Development 136 (19): 3205–14. PMID 19736321. doi:10.1242/dev.033910. 
  37. ↑ van Amerongen R, Fuerer C, Mizutani M, Nusse R (setembro de 2012). "Wnt5a can both activate and repress Wnt/β-catenin signaling during mouse embryonic development". Developmental Biology 369 (1): 101–14. PMC 3435145. PMID 22771246. doi:10.1016/j.ydbio.2012.06.020. 
  38. ↑ Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (decembro de 2013). "Activation of intracellular calcium by multiple Wnt ligands and translocation of β-catenin into the nucleus: a convergent model of Wnt/Ca2+ and Wnt/β-catenin pathways". The Journal of Biological Chemistry 288 (50): 35651–9. PMC 3861617. PMID 24158438. doi:10.1074/jbc.M112.437913. 
  39. ↑ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (setembro de 2006). "TSC2 integrates Wnt and energy signals via a coordinated phosphorylation by AMPK and GSK3 to regulate cell growth". Cell 126 (5): 955–68. PMID 16959574. doi:10.1016/j.cell.2006.06.055. 
  40. ↑ Kuroda K, Kuang S, Taketo MM, Rudnicki MA (marzo de 2013). "Canonical Wnt signaling induces BMP-4 to specify slow myofibrogenesis of fetal myoblasts". Skeletal Muscle 3 (1): 5. PMC 3602004. PMID 23497616. doi:10.1186/2044-5040-3-5. 
  41. ↑ Malinauskas T, Jones EY (decembro de 2014). "Extracellular modulators of Wnt signalling". Current Opinion in Structural Biology 29: 77–84. PMID 25460271. doi:10.1016/j.sbi.2014.10.003. 
  42. ↑ Gao W, Kim H, Feng M, Phung Y, Xavier CP, Rubin JS, Ho M (agosto de 2014). "Inactivation of Wnt signaling by a human antibody that recognizes the heparan sulfate chains of glypican-3 for liver cancer therapy". Hepatology 60 (2): 576–87. PMC 4083010. PMID 24492943. doi:10.1002/hep.26996. 
  43. ↑ Gao W, Xu Y, Liu J, Ho M (maio de 2016). "Epitope mapping by a Wnt-blocking antibody: evidence of the Wnt binding domain in heparan sulfate". Scientific Reports 6: 26245. Bibcode:2016NatSR...626245G. PMC 4869111. PMID 27185050. doi:10.1038/srep26245. 
  44. ↑ Gao W, Tang Z, Zhang YF, Feng M, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (marzo de 2015). "Immunotoxin targeting glypican-3 regresses liver cancer via dual inhibition of Wnt signalling and protein synthesis". Nature Communications 6: 6536. Bibcode:2015NatCo...6.6536G. PMC 4357278. PMID 25758784. doi:10.1038/ncomms7536. 
  45. ↑ 45,0 45,1 45,2 Li N, Wei L, Liu X, Bai H, Ye Y, Li D, et al. (abril de 2019). "A Frizzled-Like Cysteine-Rich Domain in Glypican-3 Mediates Wnt Binding and Regulates Hepatocellular Carcinoma Tumor Growth in Mice". Hepatology 70 (4): 1231–1245. PMC 6783318. PMID 30963603. doi:10.1002/hep.30646. 
  46. ↑ Ho M, Kim H (febreiro de 2011). "Glypican-3: a new target for cancer immunotherapy". European Journal of Cancer 47 (3): 333–8. PMC 3031711. PMID 21112773. doi:10.1016/j.ejca.2010.10.024. 
  47. ↑ Li N, Gao W, Zhang YF, Ho M (novembro de 2018). "Glypicans as Cancer Therapeutic Targets". Trends in Cancer 4 (11): 741–754. PMC 6209326. PMID 30352677. doi:10.1016/j.trecan.2018.09.004. 
  48. ↑ Gao, Wei; Xu, Yongmei; Liu, Jian; Ho, Mitchell (May 17, 2016). "Epitope mapping by a Wnt-blocking antibody: evidence of the Wnt binding domain in heparan sulfate". Scientific Reports 6: 26245. Bibcode:2016NatSR...626245G. ISSN 2045-2322. PMC 4869111. PMID 27185050. doi:10.1038/srep26245. 
  49. ↑ Kolluri A, Ho M (2019-08-02). "The Role of Glypican-3 in Regulating Wnt, YAP, and Hedgehog in Liver Cancer". Frontiers in Oncology 9: 708. PMC 6688162. PMID 31428581. doi:10.3389/fonc.2019.00708. 
  50. ↑ Malinauskas T, Aricescu AR, Lu W, Siebold C, Jones EY (xullo de 2011). "Modular mechanism of Wnt signaling inhibition by Wnt inhibitory factor 1". Nature Structural & Molecular Biology 18 (8): 886–93. PMC 3430870. PMID 21743455. doi:10.1038/nsmb.2081. 
  51. ↑ Malinauskas T (marzo de 2008). "Docking of fatty acids into the WIF domain of the human Wnt inhibitory factor-1". Lipids 43 (3): 227–30. PMID 18256869. doi:10.1007/s11745-007-3144-3. 
  52. ↑ 52,0 52,1 Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). "Large extent of disorder in Adenomatous Polyposis Coli offers a strategy to guard Wnt signalling against point mutations". PLOS ONE 8 (10): e77257. Bibcode:2013PLoSO...877257M. PMC 3793970. PMID 24130866. doi:10.1371/journal.pone.0077257. 
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 Gilbert, Scott F. (2010). Developmental biology (9ª ed.). Sunderland, Mass.: Sinauer Associates. ISBN 9780878933846. 
  54. ↑ Vasiev B, Balter A, Chaplain M, Glazier JA, Weijer CJ (maio de 2010). "Modeling gastrulation in the chick embryo: formation of the primitive streak". PLOS ONE 5 (5): e10571. Bibcode:2010PLoSO...510571V. PMC 2868022. PMID 20485500. doi:10.1371/journal.pone.0010571. 
  55. ↑ Gilbert SF (2014). "Early Development in Birds". Developmental Biology (10ª ed.). Sunderland (MA): Sinauer Associates. 
  56. ↑ Ulloa F, Martí E (xaneiro de 2010). "Wnt won the war: antagonistic role of Wnt over Shh controls dorso-ventral patterning of the vertebrate neural tube". Developmental Dynamics 239 (1): 69–76. PMID 19681160. doi:10.1002/dvdy.22058. 
  57. ↑ Zou Y (setembro de 2004). "Wnt signaling in axon guidance". Trends in Neurosciences 27 (9): 528–32. PMID 15331234. doi:10.1016/j.tins.2004.06.015. 
  58. ↑ Gordon NK, Gordon R (marzo de 2016). "The organelle of differentiation in embryos: the cell state splitter". Theoretical Biology & Medical Modelling 13: 11. PMC 4785624. PMID 26965444. doi:10.1186/s12976-016-0037-2. 
  59. ↑ Gordon N, Gordon, R (2016). Embryogenesis Explained. Singapore: World Scientific Publishing. pp. 580–591. ISBN 978-981-4740-69-2. doi:10.1142/8152. 
  60. ↑ 60,0 60,1 Nusse R (maio de 2008). "Wnt signaling and stem cell control". Cell Research 18 (5): 523–7. PMID 18392048. doi:10.1038/cr.2008.47. 
  61. ↑ Bakre MM, Hoi A, Mong JC, Koh YY, Wong KY, Stanton LW (outubro de 2007). "Generation of multipotential mesendodermal progenitors from mouse embryonic stem cells via sustained Wnt pathway activation". The Journal of Biological Chemistry 282 (43): 31703–12. PMID 17711862. doi:10.1074/jbc.M704287200. 
  62. ↑ Woll PS, Morris JK, Painschab MS, Marcus RK, Kohn AD, Biechele TL, Moon RT, Kaufman DS (xaneiro de 2008). "Wnt signaling promotes hematoendothelial cell development from human embryonic stem cells". Blood 111 (1): 122–31. PMC 2200802. PMID 17875805. doi:10.1182/blood-2007-04-084186. 
  63. ↑ Schneider VA, Mercola M (febreiro de 2001). "Wnt antagonism initiates cardiogenesis in Xenopus laevis". Genes & Development 15 (3): 304–15. PMC 312618. PMID 11159911. doi:10.1101/gad.855601. 
  64. ↑ Marvin MJ, Di Rocco G, Gardiner A, Bush SM, Lassar AB (febreiro de 2001). "Inhibition of Wnt activity induces heart formation from posterior mesoderm". Genes & Development 15 (3): 316–27. PMC 312622. PMID 11159912. doi:10.1101/gad.855501. 
  65. ↑ Ueno S, Weidinger G, Osugi T, Kohn AD, Golob JL, Pabon L, Reinecke H, Moon RT, Murry CE (xuño de 2007). "Biphasic role for Wnt/beta-catenin signaling in cardiac specification in zebrafish and embryonic stem cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (23): 9685–90. Bibcode:2007PNAS..104.9685U. PMC 1876428. PMID 17522258. doi:10.1073/pnas.0702859104. 
  66. ↑ Willems E, Spiering S, Davidovics H, Lanier M, Xia Z, Dawson M, Cashman J, Mercola M (agosto de 2011). "Small-molecule inhibitors of the Wnt pathway potently promote cardiomyocytes from human embryonic stem cell-derived mesoderm". Circulation Research 109 (4): 360–4. PMC 3327303. PMID 21737789. doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.249540. 
  67. ↑ Burridge PW, Matsa E, Shukla P, Lin ZC, Churko JM, Ebert AD, Lan F, Diecke S, Huber B, Mordwinkin NM, Plews JR, Abilez OJ, Cui B, Gold JD, Wu JC (agosto de 2014). "Chemically defined generation of human cardiomyocytes". Nature Methods 11 (8): 855–60. PMC 4169698. PMID 24930130. doi:10.1038/nmeth.2999. 
  68. ↑ Kaldis P, Pagano M (decembro de 2009). "Wnt signaling in mitosis". Developmental Cell 17 (6): 749–50. PMID 20059944. doi:10.1016/j.devcel.2009.12.001. 
  69. ↑ Willert K, Jones KA (xuño de 2006). "Wnt signaling: is the party in the nucleus?". Genes & Development 20 (11): 1394–404. PMID 16751178. doi:10.1101/gad.1424006. 
  70. ↑ Hodge, Russ (2016-01-25). "Hacking the programs of cancer stem cells". medicalxpress.com. Medical Express. Consultado o 2016-02-12. 
  71. ↑ Schambony, A; Wedlich, D. (2013). Wnt Signaling and Cell Migration. Madame Curie Bioscience Database (Landes Bioscience). Consultado o 7 de maio de 2013. 
  72. ↑ Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL (xuño de 2010). "Epithelial-mesenchymal transition in cancer: parallels between normal development and tumor progression". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 15 (2): 117–34. PMC 2886089. PMID 20490631. doi:10.1007/s10911-010-9178-9. 
  73. ↑ Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, Pichard AL, Martelly I, Guillet-Deniau I (decembro de 2009). "Activation of Wnt/beta-catenin signaling increases insulin sensitivity through a reciprocal regulation of Wnt10b and SREBP-1c in skeletal muscle cells". PLOS ONE 4 (12): e8509. Bibcode:2009PLoSO...4.8509A. PMC 2794543. PMID 20041157. doi:10.1371/journal.pone.0008509. 
  74. ↑ Milosevic, V. et al. Wnt/IL-1β/IL-8 autocrine circuitries control chemoresistance in mesothelioma initiating cells by inducing ABCB5.Int. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  75. ↑ Howe LR, Brown AM (xaneiro de 2004). "Wnt signaling and breast cancer". Cancer Biology & Therapy 3 (1): 36–41. PMID 14739782. doi:10.4161/cbt.3.1.561. 
  76. ↑ Taketo MM (abril de 2004). "Shutting down Wnt signal-activated cancer". Nature Genetics 36 (4): 320–2. PMID 15054482. doi:10.1038/ng0404-320. 
  77. ↑ DiMeo TA, Anderson K, Phadke P, Fan C, Feng C, Perou CM, Naber S, Kuperwasser C (xeullo de 2009). "A novel lung metastasis signature links Wnt signaling with cancer cell self-renewal and epithelial-mesenchymal transition in basal-like breast cancer". Cancer Research 69 (13): 5364–73. PMC 2782448. PMID 19549913. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4135. 
  78. ↑ Howard, J. Harrison; Pollock, Raphael E. (xuño de 2016). "Intra-Abdominal and Abdominal Wall Desmoid Fibromatosis". Oncology and Therapy 4 (1): 57–72. ISSN 2366-1070. PMC 5315078. PMID 28261640. doi:10.1007/s40487-016-0017-z. 
  79. ↑ Anastas JN, Moon RT (xaneiro de 2013). "WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer". Nature Reviews. Cancer 13 (1): 11–26. PMID 23258168. doi:10.1038/nrc3419. 
  80. ↑ Malladi, Srinivas; Macalinao, Danilo G.; Jin, Xin; He, Lan; Basnet, Harihar; Zou, Yilong; de Stanchina, Elisa; Massagué, Joan (2016-03-24). "Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT". Cell 165 (1): 45–60. ISSN 1097-4172. PMC 4808520. PMID 27015306. doi:10.1016/j.cell.2016.02.025. 
  81. ↑ Esposito, Mark; Fang, Cao; Cook, Katelyn C.; Park, Nana; Wei, Yong; Spadazzi, Chiara; Bracha, Dan; Gunaratna, Ramesh T.; Laevsky, Gary; DeCoste, Christina J.; Slabodkin, Hannah (March 2021). "TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis". Nature Cell Biology (en inglés) 23 (3): 257–267. ISSN 1476-4679. PMC 7970447. PMID 33723425. doi:10.1038/s41556-021-00641-w. 
  82. ↑ Esposito, Mark; Mondal, Nandini; Greco, Todd M.; Wei, Yong; Spadazzi, Chiara; Lin, Song-Chang; Zheng, Hanqiu; Cheung, Corey; Magnani, John L.; Lin, Sue-Hwa; Cristea, Ileana M. (maio de 2019). "Bone vascular niche E-selectin induces mesenchymal–epithelial transition and Wnt activation in cancer cells to promote bone metastasis". Nature Cell Biology (en inglés) 21 (5): 627–639. ISSN 1476-4679. PMC 6556210. PMID 30988423. doi:10.1038/s41556-019-0309-2. 
  83. ↑ Welters HJ, Kulkarni RN (decembro de 2008). "Wnt signaling: relevance to beta-cell biology and diabetes". Trends in Endocrinology and Metabolism 19 (10): 349–55. PMID 18926717. doi:10.1016/j.tem.2008.08.004. 
  84. ↑ Yoon JC, Ng A, Kim BH, Bianco A, Xavier RJ, Elledge SJ (xullo de 2010). "Wnt signaling regulates mitochondrial physiology and insulin sensitivity". Genes & Development 24 (14): 1507–18. PMC 2904941. PMID 20634317. doi:10.1101/gad.1924910. 
  85. ↑ Zhai L, Ballinger SW, Messina JL (marzo de 2011). "Role of reactive oxygen species in injury-induced insulin resistance". Molecular Endocrinology 25 (3): 492–502. PMC 3045736. PMID 21239612. doi:10.1210/me.2010-0224. 
  86. ↑ Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, et al. (marzo de 2006). "Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes". Nature Genetics 38 (3): 320–3. PMID 16415884. doi:10.1038/ng1732. 

Véxase tamén

Outros artigos

Bibliografía

Ligazóns externas