Sonic hedgehog

Non confundir con Sonic the Hedgehog.
Identificadores
Símbolo SHH
Símbolos alt. HHG1, HLP3, HPE3, MCOPCB5, SMMCI, TPT, TPTPS, sonic hedgehog, Sonic hedgehog, ShhNC
Entrez 6469
OMIM

600725

RefSeq NP_000184
UniProt Q15465
Outros datos
Locus Cr. 7 7q36.3(155.8 – 155.81 Mb)
O xene SHH está localizado no brazo longo (q) do cromosoma 7 na posición 36.

Sonic hedgehog é unha proteína con función morfoxénica que nos humanos está codificada no xene SHH do cromosoma 7.[1] Tanto o xene coma a proteína poden tamén encontrarse designadas como Shh.

Sonic hedgehog é unha das tres proteínas na familia da vía de sinalización de mamíferos chamada hedgehog ('ourizo cacho'), e as outras dúas son desert hedgehog (DHH) e Indian hedgehog (IHH). A SHH é o ligando mellor estudado da vía de sinalización hedgehog. Xoga un papel clave na regulación da organoxénese de vertebrados, como no crecemento dos dedos nas extremidades e a organización do cerebro. Sonic hedgehog é o exemplo mellor establecido dun morfóxeno como se define no modelo de bandeira francesa de Lewis Wolpert, unha molécula que difunde para formar un gradiente de concentración e ten efectos diferentes sobre as células do embrión en desenvolvemento, dependendo da súa concentración. A SHH segue sendo importante durante a vida adulta. Controla a división celular das células nai adultas e foi implicada na carcinoxénese no desenvolvemento dalgúns cancros.

Descubrimento e nome

O xene hedgehog (hh) foi identificado primeiramente na mosca do vinagre Drosophila melanogaster nos exames xenéticos de Heidelberg clásicos de Christiane Nüsslein-Volhard e Eric Wieschaus, publicados en 1980.[2] Estes exames xenéticos, que lles fixeron obter o Premio Nobel de Fisioloxía ou Medicina en 1995, xunto co xenetista do desenvolvemento Edward B. Lewis, identificaron xenes que controlan o padrón de segmentación dos embrións de Drosophila. O fenotipo mutante de perda de función hh causa que os embrións queden cubertos de dentículos, pequenas proxeccións puntiagudas que lembran as espiñas dun ourizo cacho, de aí o seu nome (hedgehog, 'ourizo cacho' en inglés).

As investigacións que tiñan como obxectivo encontrar un equivalente da hedgehog de Drosophila en vertebrados feitas por Philip Ingham, Andrew P. McMahon e Clifford Tabin, revelaron a existencia de tres xenes homólogos.[3][4][5][6] Dous deles, denominados desert hedgehog e Indian hedgehog, foron nomeados por especies de ourizos cachos, mentres que sonic hedgehog foi nomeado por un personaxe dun videoxogo de SEGA chamado Sonic the Hedgehog.[7][8] O nome foi ideado por Robert Riddle, que era un estudante posdoutoral no laboratorio de Tabin, despois de ollar un cómic de Sonic que a súa filla trouxera de Inglaterra.[9][10] No peixe cebra, dous dos tres xenes hh de vertebrados están duplicados, e son: SHH a,[11] SHH b[12] (anteriormente descrito como tiggywinkle hedgehog, denominado así por Mrs. Tiggy-Winkle, un personaxe de libros para nenos de Beatrix Potter), ihha e ihhb[13] (anteriormente descrito como echidna hedgehog, denominado así polos equidnas australianos e non polo personaxe equidna Knuckles da franquía Sonic).

Función

De todos os homólogos hh, a proteína SHH é o que ten un papel máis importante no desenvolvemento, actuando como morfóxeno implicado no establecemento dos padróns de moitos sistemas, como as extremidades[5] e as estruturas da liña media do cerebro,[14][15] medula espiñal,[16] o tálamo pola zona limitante intratalámica[17][18] os pulmóns,[19] e os dentes.[20] As mutacións no xene sonic hedgehog humano, SHH, causan holoprosencefalia de tipo 3, HPE3 como resultado da perda da liña media ventral. Sonic hedgehog segrégase na zona de actividade polarizante, que está localizada na parte posterior da xema das extremidades do embrión. A vía de transcrición de sonic hedgehog foi tamén ligada á formación de tipos específicos de tumores cancerosos, como o tumor cerebelar do embrión,[21] e meduloblastoma,[22] así como a progresión de tumores de cancro de próstata.[23] Para que se exprese o SHH nas extremidades do embrión en desenvolvemento, deben segregarse uns morfóxenos chamados factores de crecemento de fibroblastos desde a crista ectodérmica apical.[24]

Sonic hedgehog tamén actúa como pista de guía do axón. Demostrouse que SHH atrae os axóns comisurais da liña media ventral da medula espiñal en desenvolvemento.[25] Concretamente, a SHH atrae os axóns das células ganglionares retinais a baixas concentracións e repéleas a altas concentracións.[26] A ausencia (non expresión) de SHH controla o crecemento das extremidades traseiras nacentes dos cetáceos[27] (baleas e golfiños).

Creación dos padróns do sistema nervioso central

A molécula sinalizadora sonic hedgehog (SHH) ten diversas funcións na creación dos padróns do sistema nervioso central (SNC) durante o desenvolvemento dos vertebrados. Unha das funcións máis caracterizadas de SHH é o seu papel na indución da placa do piso e diversos tipos de células ventrais do tubo neural.[28] A notocorda, unha estrutura derivada do mesoderma axial, produce SHH, que viaxa extracelularmente á rexión ventral do tubo neural e instrúe esas células para que formen a placa do piso.[29] Outra idea diferente de como se produce a indución da placa do piso hipotetiza que algunhas células precursoras localizadas na notocorda están inseridas na placa neural antes da súa formación, dando orixe despois á placa do piso.[30]

O propio tubo neural é o esbozo básico inicial do sistema nervioso central dos vertebrados, e a placa do piso é unha estrutura especializada e está localizada no punto medio ventral do tubo neural. As evidencias que apoian que a notocorda é o centro de sinalización proceden de estudos nos cales se implanta unha segunda notocorda preto do tubo neural in vivo, o que causa a formación dunha placa do piso ectópica dentro do tubo neural.[31]

  • Os gradientes de SHH e BMP no tubo neural de vertebrados.
    Os gradientes de SHH e BMP no tubo neural de vertebrados.
  • Formación da placa do piso ectópica.
    Formación da placa do piso ectópica.
  • Os dominios neurais ventrais no tubo neural.
    Os dominios neurais ventrais no tubo neural.

Sonic hedgehog é a proteína segregada que media as actividades de sinalización da notocorda e placa do piso.[32] Os estudos que implican a expresión ectópica de SHH in vitro[33] e in vivo[34] mostraron que ten como resultado a indución da placa do piso, e a diferenciación de motoneuronas e interneuronas ventrais. Por outra parte, os ratos mutantes para SHH carecen das características da medula espiñal ventral.[35] O bloqueo in vitro da sinalización SHH usando anticorpos contra ela mostran fenotipos similares.[34] A SHH exerce os seus efectos de maneira dependente da concentración,[36] así que unha alta concentración de SHH ten como resultado unha inhibición local da proliferación celular.[37] Esta inhibición causa que a placa do piso se faga delgada en comparación coas rexións laterais do tubo neural. Unha concentración máis baixa de SHH orixina proliferación celular e indución de varios tipos de células neurais ventrais.[34] Unha vez que está estabilizada a placa do piso, as células que residen nesta rexión expresan seguidamente SHH elas mesmas[37] xerando un gradiente de concentración dentro do tubo neural.

Aínda que non hai probas directas dun gradiente de concentración de SHH, si hai probas indirectas da visualización da expresión do xene Patched (Ptc), que codifica o dominio de unión ao ligando do receptor de SHH[38] a través do tubo neural.[39] Os estudos in vitro mostran que os cambios que incrementan ao dobre ou triplo a concentración de SHH dan lugar a motoneuronas e diferentes subtipos de interneuronas que se encontran na medula espiñal ventral.[40] Estes cambios incrementais in vitro correspondíanse á distancia dos dominios do tecido sinalizador (a notocorda e placa do piso) que se diferencian posteriormente en diferentes subtipos de neuronas como ocorre in vitro.[41] A sinalización de SHH graduada suxeriuse que está mediada pola familia de proteínas Gli, formada por homólogos de vertebrados do factor de transcrición que contén dedo de zinc Cubitus interruptus (Ci) de Drosophila. Ci é un mediador crucial da sinalización hedgehog (Hh) en Drosophila.[42] En vertebrados hai tres proteínas Gli diferentes, que son: Gli1, Gli2 e Gli3, que se esxpresan no tubo neural.[43] Os ratos mutantes para Gli1 mostran un desenvolvemento da medula espiñal normal, o que suxire que Gli1 é prescindible na mediación da actividade da SHH.[44] Porén, os ratos mutantes Gli2 mostran anormalidades na medula espiñal ventral con defectos graves na placa do piso e as interneuronas máis ventrais (V3).[45] Gli3 antagoniza a función de SHH de maneira dependente da dose, promovendo a formación de subtipos neuronais dorsais. O fenotipo mutante para SHH pode ser rescatado no dobre mutante SHH/Gli3.[46] As proteínas Gli teñen un dominio de activación C-terminal e un dominio represivo N-terminal.[43][47]

Suxeriuse que SHH promociona a función de activación de Gli2 e inhibe a actividade represiva de Gli3. A SHH tamén parece promover a activación de Gli3, mais esta actividade non é potente dabondo.[46] A concentración graduada de SHH dá lugar a unha actividade graduada de Gli2 e Gli3, que promove a formación de subtipos neuronais dorsais e ventrais na medula espiñal. Evidencias obtidas en mutantes Gli3 e SHH/Gli3 mostran que SHH regula primariamente a restrición espacial de dominios de proxenitoras en vez de ser indutiva, xa que os mutantes SHH/Gli3 mostran unha mestura de tipos celulares.[46][48]

A SHH tamén induce outras proteínas coas cales interacciona, e estas interaccións poden influenciar a sensibilidade dunha célula cara á SHH. A proteína que interaccióna con hedgehog (HHIP) é inducida por SHH, que á súa vez atenúa a súa actividade de sinalización.[49] A vitronectina é outra proteína que é inducida pola SHH; actúa como un cofactor obrigado para a sinalización de SHH no tubo neural.[50]

Hai cinco dominios proxenitores distintos no tubo neural ventral, que son: interneuronas V3, motoneuronas (MN), V2, V1, e interneuronas V0 (na orde de ventral a dorsal).[40] Estes diferentes dominios proxenitores son estabilizados por "comunicación" entre diferentes clases de factores de transcrición homeobox. (Ver nervio trixémino.) Estes factores de transcrición responden ao gradiente de concentración de SHH. Dependendo da natureza da súa interacción con SHH, clasifícanse en dous grupos, clase I e clase II, e están compostos de membros das familias Pax, Nkx, Dbx e Irx.[37] As proteínas de clase I son reprimidas a diferentes limiares de SHH, o que delinea os límites ventrais dos dominios proxenitores; mentres que as proteínas de clase II son activadas a diferentes limiares de SHH, delineando o límite dorsal dos dominios. As interaccións selectivas represivas cruzadas entre as proteínas de clase I e de clase II dan lugar a cinco subtipos neuronais ventrais fundamentais.[51]

É importante notar que SHH non é a única molécla sinalizadora que exerce un efecto no desenvolvemento do tubo neural. Están activos moitas outras moléculas, vías, e mecanismos (por exemplo, RA, FGF, BMP), e son posibles complexas interaccións entre SHH e outras moléculas. Sinalouse que as BMP xogan un papel esencial na determinación da sensibilidade das células neurais á sinalización de SHH. As probas que apoian isto proceden de estudos nos que se usaron inhibidores de BMP, que ventralizan o destino da célula da placa neural para unha concentración de SHH dada.[52] Por outra parte, a mutación nos antagonistas de BMP (como a proteína noggin) produce graves defectos nas características máis ventrais da medula espiñal seguidas pola expresión ectópica de BMP no tubo neural ventral.[53] As interaccións de SHH con Fgf e RA aínda non foron estudadas con detalle molecular.

Actividade morfoxenética

A actividade de determinar o destino das células de SHH dependente da concentrción e do tempo no tubo neural ventral convértea nun bo exemplo de morfóxeno. En vertebrados, a sinalización SHH na porción ventral do tubo neural é principalmente responsable da indución das células da placa do piso e motoneuronas.[54] SHH emana da notocorda e placa do piso ventral do tubo neural en desenvolvemento para crear un gradiente de concentración que abrangue o eixe dorsoventral.[55] Encóntranse concentracións maiores do ligando SHH nas partes máis ventrais do tubo neural e notocorda, mentres que concentracións menores poden encontrarse nas rexións máis dorsais do tubo neural.[55] O gradiente de concentración de SHH foi visualizado no tubo neural de ratos modificados para expresar unha proteína de fusión SHH::GFP para mostrar esta distribución graduada de SHH durante o tempo en que se produce o deseño dos padróns do tubo neural ventral.[56]

Pénsase que o gradiente SHH funciona provocando múltiples destinos celulares diferentes por un mecanismo dependente da concentración e do tempo que induce unha variedade de factores de transcrición nas células proxenitoras ventrais.[55][56] Cada un dos dominios proxenitores ventrais expresan unha combinación moi individualizada de factores de transcrición, como Nkx2.2, Olig2, Nkx6.1, Nkx 6.2, Dbx1, Dbx2, Irx3, Pax6 e Pax7, que está regulada polo gradiente de SHH. Estes factores de transcrición son inducidos secuencialmente ao longo do gradiente de concentración de SHH con respecto á cantidade e tempo de exposición do ligando SHH.[55] A medida que cada poboación de células proxenitoras responde aos diferentes niveis de proteína SHH, empezan a expresar unha combinación única de factores de transcrición que causan unha determinada diferenciación da célula neuronal. Esta expresión xénica diferencial inducida por SHH crea fronteiras nítidas entre os dominios discetos de expresión de factores de transcrición, o cal fianlmente crea os padróns do tubo neural ventral.[55]

O aspecto espacial e temporal da indución progresiva de xenes e destinos celulares no tubo neural ventral pode ilustrarse polos dominios de expresión de dous dos mellor caracterizados factores de transcrición que interveñen, Olig2 e Nkx2.2.[55] No desenvolvemento temperán as células na liña media ventral só estiveron expostas a unha baixa concentración de SHH durante un tempo relativamente curto, e expresan o factor de transcrición Olig2.[55] A expresión de Olig2 expándese rapidamente en dirección dorsal en concomitancia coa continua extensión dorsal do gradiente de SHH co tempo.[55] Porén, a medida que a fronte morfoxenética do ligando SHH se move e empeza a ser máis concentrado, as células que están expostas a maiores niveis do ligando responden interrompendo produción de Olig2 e iniciando a de Nkx2.2.,[55] o que crea unha fronteira nítida entre as células que expresan o factor de transcrición Nkx2.2 en situación ventral con respecto ás células que expresan Olig2. É deste modo como se cre que cada un dos dominios das seis poboacións de células proxenitoras se lles dá sucesivamente un padrón por todo o tubo neural por medio do gradiente de concentración de SHH.[55] A inhibición mutua entre pares de factores de transcrición expresados en dominios veciños contribúe ao desenvolvemento de fronteiras nítidas; non obstante, nalgúns casos, atopáronse relacións inhibidoras incluso entre pares de factores de trranscrición desde dominios máis distantes. Particularmente, o NKX2-2 expresado no dominio V3 inhibe o IRX3 expresado en V2 e dominios máis dorsais, aínda que V3 e V2 están separados por un dominio adicional chamado MN.[57]

Desenvolvemento dos dentes

SHH desempeña un importante papel na organoxénese e especialmente no desenvolvemento craniofacial. Dado que SHH é unha molécula de sinalización, funciona principalmente por difusión ao longo dun gradiente de concentración que afecta as células de diferentes maneiras. No desenvolvemento inicial dos dentes, SHH libérase desde o nó de esmalte primario, un centro de sinalización, para proporcionar información posicional nun padrón de sinalización lateral e planar no desenvolvemento do dente e na regulación do crecemento da cúspide do dente.[58] SHH é necesaria para o crecemento dos bucles cervicais epiteliais, onde se unen os epitelios externo e interno e forman un depósito para as células nai dentais. Despois de que os nós de esmalte primarios sofren apoptose, fórmanse os nós de esmalte secundarios. Os nós de esmalte secundarios segregan SHH en combinación con outras moléculas sinalizadoras para engrosar o ectoderma oral e empezar a crear os padróns das complexas formas da coroa dun dente durante a diferenciación e mineralización.[59] Nun modelo de knockout de xenes, a ausencia de SHH indica holoprosencefalia. Porén, SHH activa moléculas augas abaixo de Gli2 e Gli3. Os embrións mutantes para Gli2 e Gli3 teñen un desenvolvemento anormal dos incisivos que quedan detidos temperanmente no seu desenvolvemento, como tamén os molares.[60]

Desenvolvemento do pulmón

Aínda que, SHH está asociado normalmente co desenvolvemento do cerebro e dedos, tamén é un importatne actor no desenvolvemento dos pulmóns.[61][62][63][64] Os estudos feitos usando qPCR e knockouts demostraron que a SHH contribúe ao desenvolvemento embrionario dos pulmóns. A ramificación do pulmón de mamíferos ocorre no epitelio dos bronquios e pulmóns en desenvolvemento.[65][66] A SHH exprésase no endoderma do intestino anterior (a máis interna das tres capas xerminais) no epitelio distal, onde os pulmóns embrionarios se están a desenvolver.[63][66] Isto suxire que a SHH é parcialmente responsable da ramificación dos pulmóns. Atopáronse máis evidencias do papel da SHH na ramificación dos pulmóns co uso da qPCR. A expresión de SHH ocorre nos pulmóns en desenvolvemento arredor do día embrionario 11 e exprésase fortemente nas xemas dos pulmóns fetais pero pouco nos bronquios en desenvolvemento.[63][66] Os ratos que son deficientes en SHH poden desenvolver unha fístula traqueoesofáxica (conexión anormal entre o esófago e a traquea).[63][67] Adicionalmente, un modelo de rato knockout dobre (SHH-/- ) mostrou un escaso desenvolvemento pulmonar. Os pulmóns do knockout dobre SHH non conseguían realizar a lobación e ramificacion (os pulmóns anormais só desenvolvían unha rama comparados co fenotipo amplamente ramificado do tipo silvestre).[63]

Posible función rexenerativa

Sonic hedgehog ten tamén unha función na rexeneración das células pilosas do oído dos mamíferos. Ao modular a actividade da proteína do retinoblastoma (pRb) na cóclea de ratos, sonic hedgehog permite que as céllas pilosas maduras que normalmente non poden volver a un estado proliferativo poidan dividirse e diferenciarse. As proteínas do retinoblastoma suprimen o crecemento celular ao impediren que as células retornen ao ciclo celular, impedindo dese modo a proliferación. Inhibir a actividade de Rb parece permitir que as células se dividan. Por tanto, sonic hedgehog, identificada como importante regulador de Rb, pode tamén ser unha característica importante para que volvan crecer das células pilosas despois dunha lesión no oído.[68]

Procesamento

SHH sofre varias etapas de procesamento antes de ser segregada pola célula. A SHH acabada de sintetizar pesa 45 kDa e constitúe unha preproproteína. Como é unha proteína que se segrega contén unha curta secuencia sinal no seu extremo N-terminal, a cal é recoñecida pola partícula de recoñecemento do sinal durante a translocación ao retículo endoplasmático (RE), o primeiro paso na secreción dunha proteína. Unha vez que a translocación é completa, unha peptidase de sinal elimina a secuencia sinal no retículo endoplasmático. Alí a SHH sofre un autoprocesamento para xerar un dominio de sinalización (SHH-N) N-terminal de 20 kDa e un dominio C-terminal de 25 kDa, que non ten ningún papel sinalizador coñecido.[69] A clivaxe é catalizada por unha protease no dominio C-terminal. Durante a reacción, engádese unha molécula de colesterol ao C-terminal do SHH-N.[70][71] Así, o dominio C-terminal actúa como unha inteína e unha colesterol transferase. Outro resto hidrofóbico, un palmitato, engádese ao alfa-amino da cisteína N-terminal do SHH-N. Esta modificación cómpre para unha sinalización eficiente, e resulta nun incremento de 30 veces da potencia con respecto á forma non palmitilada, e lévaa a cabo un membro da familia da O-aciltransferase unida a membrana, chamado proteína-cisteína N-palmitoiltransferase, HHAT.[72]

Robotnikinina

Atopouse un inhibidor potencial da vía de sinalización hedgehog que se denominou 'robotnikinina', en honor do inimigo do personaxe Sonic the Hedgehog o Dr. Ivo "Eggman" Robotnik.[73]

Galería

Gradiente de SHH e actividade Gli no tubo neural de vertebrados.
Procesamento de SHH
A variación na concentración do ligando Shh determina o destino de diferentes células en sucesivos dominios proxenitores no tubo neural pola activación de certos factores de transcrición.

Notas

  1. ↑ Marigo V, Roberts DJ, Lee SM, Tsukurov O, Levi T, Gastier JM, Epstein DJ, Gilbert DJ, Copeland NG, Seidman CE (July 1995). "Cloning, expression, and chromosomal location of SHH and IHH: two human homologues of the Drosophila segment polarity gene hedgehog". Genomics 28 (1): 44–51. PMID 7590746. doi:10.1006/geno.1995.1104. (require subscrición (?)). 
  2. ↑ Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E (October 1980). "Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila". Nature 287 (5785): 795–801. PMID 6776413. doi:10.1038/287795a0. (require subscrición (?)). 
  3. ↑ Krauss S, Concordet JP, Ingham PW (December 1993). "A functionally conserved homolog of the Drosophila segment polarity gene hh is expressed in tissues with polarizing activity in zebrafish embryos". Cell 75 (7): 1431–44. PMID 8269519. doi:10.1016/0092-8674(93)90628-4. (require subscrición (?)). 
  4. ↑ Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP (December 1993). "Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity". Cell 75 (7): 1417–30. PMID 7916661. doi:10.1016/0092-8674(93)90627-3. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Riddle RD, Johnson RL, Laufer E, Tabin C (1993). "Sonic hedgehog mediates the polarizing activity of the ZPA". Cell 75 (7): 1401–16. PMID 8269518. doi:10.1016/0092-8674(93)90626-2. 
  6. ↑ Angier N (1994-01-11). "Biologists Find Key Genes That Shape Patterning of Embryos". Science. New York Times. 
  7. ↑ Anwood R (2007-09-06). Emus Can't Walk Backwards. Ebury Press. pp. 113–114. ISBN 978-0-09-192151-4. 
  8. ↑ Tom Simonite (2005-12-15). "Pokémon blocks gene name" 438 (897). Nature. doi:10.1038/438897a. Consultado o 2013-05-23. 
  9. ↑ "A Gene Named Sonic". The New York Times. 1994-01-11. 
  10. ↑ Annalise Keen & Cliff Tabin (April 12, 2004). "Cliff Tabin: Super Sonic An Interview". The Weekly Murmur. Arquivado dende o orixinal o 10 de novembro de 2005. Consultado o 24 de xaneiro de 2018. 
  11. ↑ "Zebrafish SHHa". University of Oregon. Arquivado dende o orixinal o 25 de xuño de 2009. 
  12. ↑ "Zebrafish SHHb". University of Oregon. Arquivado dende o orixinal o 26 de xuño de 2009. 
  13. ↑ Currie PD, Ingham PW (August 1996). "Induction of a specific muscle cell type by a hedgehog-like protein in zebrafish". Nature 382 (6590): 452–5. PMID 8684485. doi:10.1038/382452a0. 
  14. ↑ Herzog W, Zeng X, Lele Z, Sonntag C, Ting JW, Chang CY, Hammerschmidt M (February 2003). "Adenohypophysis formation in the zebrafish and its dependence on sonic hedgehog". Dev. Biol. 254 (1): 36–49. PMID 12606280. doi:10.1016/S0012-1606(02)00124-0. 
  15. ↑ Rash BG, Grove EA (Oct 2007). "Patterning the dorsal telencephalon: a role for sonic hedgehog?". The Journal of Neuroscience 27 (43): 11595–603. PMID 17959802. doi:10.1523/JNEUROSCI.3204-07.2007. 
  16. ↑ Lewis KE, Eisen JS (September 2001). "Hedgehog signaling is required for primary motoneuron induction in zebrafish". Development 128 (18): 3485–95. PMID 11566854. 
  17. ↑ Scholpp S, Wolf O, Brand M, Lumsden A (March 2006). "Hedgehog signalling from the zona limitans intrathlamic orchestrates patterning of the zebrafish diencephalon". Development 133 (5): 855–64. PMID 16452095. doi:10.1242/dev.02248. 
  18. ↑ Rash BG, Grove EA (Nov 2011). "Shh and Gli3 regulate formation of the telencephalic-diencephalic junction and suppress an isthmus-like signaling source in the forebrain". Developmental Biology 359 (2): 242–50. PMC 3213684. PMID 21925158. doi:10.1016/j.ydbio.2011.08.026. 
  19. ↑ Wolpert, Lewis (2015). Principles of Development (5th ed.). Oxord University Press. p. 500. 
  20. ↑ Dassule HR, Lewis P, Bei M, Maas R, McMahon AP (November 2000). "Sonic hedgehog regulates growth and morphogenesis of the tooth". Development 127 (22): 4775–85. PMID 11044393. 
  21. ↑ Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, Remke M, Cho YJ, Clifford SC, Eberhart CG, Parsons DW, Rutkowski S, Gajjar A, Ellison DW, Lichter P, Gilbertson RJ, Pomeroy SL, Kool M, Pfister SM (April 2012). "Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus". Acta Neuropathologica 123 (4): 465–72. PMC 3306779. PMID 22134537. doi:10.1007/s00401-011-0922-z. 
  22. ↑ DeSouza RM, Jones BR, Lowis SP, Kurian KM (22 July 2014). "Pediatric medulloblastoma - update on molecular classification driving targeted therapies". Frontiers in Oncology 4: 176. PMC 4105823. PMID 25101241. doi:10.3389/fonc.2014.00176. 
  23. ↑ Lubik AA, Nouri M, Truong S, Ghaffari M, Adomat HH, Corey E, Cox ME, Li N, Guns ES, Yenki P, Pham S, Buttyan R (2016). "Paracrine Sonic Hedgehog Signaling Contributes Significantly to Acquired Steroidogenesis in the Prostate Tumor Microenvironment". International Journal of Cancer. PMID 27672740. doi:10.1002/ijc.30450. 
  24. ↑ Tabin C, Riddle R (February 1999). "How Limbs Develop". Scientific American: 78. 
  25. ↑ Charron F, Stein E, Jeong J, McMahon AP, Tessier-Lavigne M (2003). "The morphogen sonic hedgehog is an axonal chemoattractant that collaborates with netrin-1 in midline axon guidance". Cell 113 (1): 11–23. PMID 12679031. doi:10.1016/S0092-8674(03)00199-5. 
  26. ↑ Kolpak A, Zhang J, Bao ZZ (March 2005). "Sonic hedgehog has a dual effect on the growth of retinal ganglion axons depending on its concentration". J. Neurosci. 25 (13): 3432–41. PMC 1564194. PMID 15800198. doi:10.1523/JNEUROSCI.4938-04.2005. 
  27. ↑ Thewissen JG, Cohn MJ, Stevens LS, Bajpai S, Heyning J, Horton WE (May 2006). "Developmental basis for hind-limb loss in dolphins and origin of the cetacean bodyplan". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (22): 8414–8. PMC 1482506. PMID 16717186. doi:10.1073/pnas.0602920103. 
  28. ↑ Litingtung Y, Chiang C (October 2000). "Control of SHH activity and signaling in the neural tube". Developmental Dynamics 219 (2): 143–54. PMID 11002335. doi:10.1002/1097-0177(2000)9999:9999<::AID-DVDY1050>3.0.CO;2-Q. 
  29. ↑ Placzek M (August 1995). "The role of the notochord and floor plate in inductive interactions". Current Opinion in Genetics & Development 5 (4): 499–506. PMID 7580143. doi:10.1016/0959-437X(95)90055-L. 
  30. ↑ Teillet MA, Lapointe F, Le Douarin NM (September 1998). "The relationships between notochord and floor plate in vertebrate development revisited.". Proceedings of the National Academy of Sciences USA 95 (20): 11733–8. PMC 21709. PMID 9751734. doi:10.1073/pnas.95.20.11733. 
  31. ↑ van Straaten HW, Hekking JW, Thors F, Wiertz-Hoessels EL, Drukker J (October 1985). "Induction of an additional floor plate in the neural tube". Acta Morphol Neerl Scand 23 (2): 91–7. PMID 3834777. 
  32. ↑ Patten I & Placzek M (2000). Cellular and Molecular Life Sciences 57. pp. 1695–1708. doi:10.1007/PL00000652. 
  33. ↑ Martí E, Bumcrot DA, Takada R, McMahon AP (May 1995). "Requirement of 19K form of Sonic hedgehog for induction of distinct ventral cell types in CNS explants.". Nature 375 (6529): 322–325. PMID 7753196. doi:10.1038/375322a0. 
  34. ↑ 34,0 34,1 34,2 Ericson J, Morton S, Kawakami A, Roelink H, Jessell TM (November 1996). "Two critical periods of Sonic Hedgehog signaling required for the specification of motor neuron identity". Cell 87 (4): 661–73. PMID 8929535. doi:10.1016/S0092-8674(00)81386-0. 
  35. ↑ Chiang C, Litingtung Y, Lee E, Young KE, Corden JL, Westphal H, Beachy PA (October 1996). "Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking Sonic hedgehog gene function". Nature 383 (6599): 407–13. PMID 8837770. doi:10.1038/383407a0. 
  36. ↑ Placzek M, Tessier-Lavigne M, Yamada T, Jessell T, Dodd J (November 1990). "Mesodermal control of neural cell identity: floor plate induction by the notochord". Science 250 (4983): 985–8. PMID 2237443. doi:10.1126/science.2237443. 
  37. ↑ 37,0 37,1 37,2 Wilson L, Maden M (June 2005). "The mechanisms of dorsoventral patterning in the vertebrate neural tube". Dev. Biol. 282 (1): 1–13. PMID 15936325. doi:10.1016/j.ydbio.2005.02.027. 
  38. ↑ Stone DM, Hynes M, Armanini M, Swanson TA, Gu Q, Johnson RL, Scott MP, Pennica D, Goddard A, Phillips H, Noll M, Hooper JE, de Sauvage F, Rosenthal A (November 1996). "The tumour-suppressor gene patched encodes a candidate receptor for Sonic hedgehog.". Nature 384 (6605): 129–34. PMID 8906787. doi:10.1038/384129a0. 
  39. ↑ Marigo V, Tabin CJ (1996). "Regulation of patched by sonic hedgehog in the developing neural tube". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (18): 9346–51. PMC 38430. PMID 8790332. doi:10.1073/pnas.93.18.9346. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Ericson J, Briscoe J, Rashbass P, van Heyningen V, Jessell TM (1997). "Graded sonic hedgehog signaling and the specification of cell fate in the ventral neural tube.". Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 62: 451–66. PMID 9598380. doi:10.1101/SQB.1997.062.01.053. 
  41. ↑ Ericson J, Rashbass P, Schedl A, Brenner-Morton S, Kawakami A, van Heyningen V, Jessell TM, Briscoe J (July 1997). "Pax6 controls progenitor cell identity and neuronal fate in response to graded SHH signaling.". Cell 90 (1): 169–80. PMID 9230312. doi:10.1016/S0092-8674(00)80323-2. 
  42. ↑ Lum L, Beachy PA (June 2004). "The Hedgehog response network: sensors, switches, and routers.". Science 304 (5678): 1755–9. PMID 15205520. doi:10.1126/science.1098020. 
  43. ↑ 43,0 43,1 Ruiz i Altaba A (June 1998). "Combinatorial Gli gene function in floor plate and neuronal inductions by Sonic hedgehog". Development 125 (12): 2203–12. PMID 9584120. 
  44. ↑ Park HL, Bai C, Platt KA, Matise MP, Beeghly A, Hui CC, Nakashima M, Joyner AL (April 2000). "Mouse Gli1 mutants are viable but have defects in SHH signaling in combination with a Gli2 mutation.". Development 127 (8): 1593–605. PMID 10725236. 
  45. ↑ Matise MP, Epstein DJ, Park HL, Platt KA, Joyner AL (August 1998). "Gli2 is required for induction of floor plate and adjacent cells, but not most ventral neurons in the mouse central nervous system.". Development 125 (15): 2759–70. PMID 9655799. 
  46. ↑ 46,0 46,1 46,2 Litingtung Y, Chiang C (October 2000). "Specification of ventral neuron types is mediated by an antagonistic interaction between SHH and Gli3.". Nat Neurosci 3 (10): 979–85. PMID 11017169. doi:10.1038/79916. 
  47. ↑ Sasaki H, Nishizaki Y, Hui C, Nakafuku M, Kondoh H (September 1999). "Regulation of Gli2 and Gli3 activities by an amino-terminal repression domain: implication of Gli2 and Gli3 as primary mediators of SHH signaling.". Development 126 (17): 3915–24. PMID 10433919. 
  48. ↑ Persson M, Stamataki D, te Welscher P, Andersson E, Böse J, Rüther U, Ericson J, Briscoe J (November 2002). "Dorsal-ventral patterning of the spinal cord requires Gli3 transcriptional repressor activity.". Genes Dev 16 (22): 2865–78. PMC 187477. PMID 12435629. doi:10.1101/gad.243402. 
  49. ↑ Chuang PT, McMahon AP (February 1999). "Vertebrate Hedgehog signalling modulated by induction of a Hedgehog-binding protein.". Nature 397 (6720): 617–21. PMID 10050855. doi:10.1038/17611. 
  50. ↑ Pons S, Martí E (January 2000). "Sonic hedgehog synergizes with the extracellular matrix protein vitronectin to induce spinal motor neuron differentiation.". Development 127 (2): 333–42. PMID 10603350. 
  51. ↑ Briscoe J, Pierani A, Jessell TM, Ericson J (May 2000). "A homeodomain protein code specifies progenitor cell identity and neuronal fate in the ventral neural tube.". Cell 101 (4): 435–45. PMID 10830170. doi:10.1016/S0092-8674(00)80853-3. 
  52. ↑ Liem KF, Jessell TM, Briscoe J (November 2000). "Regulation of the neural patterning activity of sonic hedgehog by secreted BMP inhibitors expressed by notochord and somites.". Development 127 (22): 4855–66. PMID 11044400. 
  53. ↑ McMahon JA, Takada S, Zimmerman LB, Fan CM, Harland RM, McMahon AP (May 1998). "Noggin-mediated antagonism of BMP signaling is required for growth and patterning of the neural tube and somite.". Genes Dev 12 (10): 1438–52. PMC 316831. PMID 9585504. doi:10.1101/gad.12.10.1438. 
  54. ↑ 55,00 55,01 55,02 55,03 55,04 55,05 55,06 55,07 55,08 55,09 Ribes V, Briscoe J (August 2009). "Establishing and interpreting Graded Sonic Hedgehog during Vertebrate Neural Tube Patterning: The Role of Negative Feedback". Cold Spring Harb Perspect Biol 1 (2): a002014. PMC 2742090. PMID 20066087. doi:10.1101/cshperspect.a002014. 
  55. ↑ 56,0 56,1 Chamberlain CE, Jeong J, Guo C, Allen BL, McMahon AP (March 2008). "Notochord-derived Shh concentrates in close association with the apically positioned basal body in neural target cells and forms a dynamic gradient during neural patterning". Development 135 (6): 1097–1106. PMID 18272593. doi:10.1242/dev.013086. 
  56. ↑ Lovrics A, Gao Y, Juhász B, Bock I, Byrne HM, Dinnyés A, Kovács KA (November 2014). "Boolean modelling reveals new regulatory connections between transcription factors orchestrating the development of the ventral spinal cord". PLOS ONE 9 (11): 11430. PMC 4232242. PMID 25398016. doi:10.1371/journal.pone.0111430. 
  57. ↑ Nanci A (2012). Ten Cate's Oral Histology: Development, Structure, and Function (8th ed.). St. Louis, Mo.: Elsevier. ISBN 978-0-323-07846-7. 
  58. ↑ Thesleff I (2003). "Epithelial-mesenchymal signalling regulating tooth morphogenesis". J. Cell Sci. 116 (Pt 9): 1647–8. PMID 12665545. doi:10.1242/jcs.00410. 
  59. ↑ Hardcastle Z, Mo R, Hui CC, Sharpe PT (1998). "The SHH signalling pathway in tooth development: defects in Gli2 and Gli3 mutants". Development 125 (15): 2803–11. PMID 9655803. 
  60. ↑ Wolpert, Lewis (2015). Principles of Development (5th ed.). Oxford University Press. p. 500. ISBN 978-0-19-967814-3. 
  61. ↑ Bellusci S, Furuta Y, Rush MG, Henderson R, Winnier G, Hogan BL (1997). "Involvement of Sonic hedgehog (Shh) in mouse embryonic lung growth and morphogenesis" (PDF). Development 124 (1): 53–63. PMID 9006067. 
  62. ↑ 63,0 63,1 63,2 63,3 63,4 Pepicelli CV, Lewis PM, McMahon AP (1998). "Sonic hedgehog regulates branching morphogenesis in the mammalian lung". Current Biology 8 (19): 1083–6. PMID 9768363. doi:10.1016/S0960-9822(98)70446-4. 
  63. ↑ White AC, Xu J, Yin Y, Smith C, Schmid G, Ornitz DM (2006). "FGF9 and SHH signaling coordinate lung growth and development through regulation of distinct mesenchymal domains". Development 133 (8): 1507–17. PMID 16540513. doi:10.1242/dev.02313. 
  64. ↑ Miura, T (2008). "Modeling lung branching morphogenesis.". Current Topics in Developmental Biology 81: 291–310. PMID 18023732. doi:10.1016/S0070-2153(07)81010-6. 
  65. ↑ 66,0 66,1 66,2 Kugler MC, Joyner AL, Loomis CA, Munger JS (2015). "Sonic hedgehog signaling in the lung. From development to disease". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 52 (1): 1–13. PMC 4370254. PMID 25068457. doi:10.1165/rcmb.2014-0132TR. 
  66. ↑ Cardoso WV, Lü J (2006). "Regulation of early lung morphogenesis: questions, facts and controversies". Development 133 (9): 1611–24. PMID 16613830. doi:10.1242/dev.02310. 
  67. ↑ Lu N, Chen Y, Wang Z, Chen G, Lin Q, Chen ZY, Li H (2013). "Sonic hedgehog initiates cochlear hair cell regeneration through downregulation of retinoblastoma protein". Biochem. Biophys. Res. Commun. 430 (2): 700–5. PMC 3579567. PMID 23211596. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.088. 
  68. ↑ Bumcrot DA, Takada R, McMahon AP (1 April 1995). "Proteolytic processing yields two secreted forms of sonic hedgehog". Mol Cell Biol 15 (4): 2294–2303. PMC 230457. PMID 7891723. 
  69. ↑ Ingham (2011). "Mechanisms and functions of Hedgehog signalling across the metazoa". Nature Reviews Genetics 12: 393–406. PMID 21502959. doi:10.1038/nrg2984. 
  70. ↑ Porter JA, Young KE, Beachy PA (1996). "Cholesterol modification of hedgehog signaling proteins in animal development". Science 274 (5285): 255–259. PMID 8824192. doi:10.1126/science.274.5285.255. 
  71. ↑ Pepinsky RB, Zeng C, Wen D, Rayhorn P, Baker DP, Williams KP, Bixler SA, Ambrose CM, Garber EA, Miatkowski K, Taylor FR, Wang EA, Galdes A (1998). "Identification of a palmitic acid-modified form of human Sonic hedgehog". J Biol Chem 273 (22): 14037–14045. PMID 9593755. doi:10.1074/jbc.273.22.14037. Arquivado dende o orixinal o 26 de xullo de 2008. Consultado o 24 de xaneiro de 2018. 
  72. ↑ Stanton BZ, Peng LF, Maloof N, Nakai K, Wang X, Duffner JL, Taveras KM, Hyman JM, Lee SW, Koehler AN, Chen JK, Fox JL, Mandinova A, Schreiber SL (March 2009). "A small molecule that binds Hedgehog and blocks its signaling in human cells". Nat. Chem. Biol. 5 (3): 154–6. PMC 2770933. PMID 19151731. doi:10.1038/nchembio.142. 

Véxase tamén

Bibliografía

Ligazóns externas