Il est membre de l’assemblée législative du Kentucky (Parti démocrate) en 1849 et est ensuite élu à la Chambre des représentants (du au ). Breckinridge ne se présente pas à la réélection ; il est nommé ambassadeur en Espagne par le président Franklin Pierce mais décline cette proposition. En 1856, il est élu vice-président des États-Unis sur le ticket démocrate avec James Buchanan. Il est le plus jeune vice-président de l’histoire des États-Unis, étant élu à l’âge de 35 ans, le minimum requis par la constitution.
Breckinridge est candidat à la présidence en 1860, nommé par la faction sudiste du Parti démocrate soutenu par le président démocrate sortant Buchanan. Il obtient 18,1 % des voix, ce qui le place troisième des quatre participants, mais second en nombre de grands électeurs le soutenant. Il remporte les États du sud grâce à son programme pro-esclavage; il ne parvient pas à gagner de solides majorités dans les États frontaliers dont certains sont remportés par Douglas, le candidat démocrate du nord ou par John Bell, le candidat du Parti de l'Union constitutionnelle qui remporte l’État natal de Breckinridge, le Kentucky. Dans les États du nord, Breckinridge n'a pratiquement aucun soutien sauf en tant que candidat du président sortant, ce qui lui permet de surpasser Douglas en Pennsylvanie et de remporter le Delaware. Il fait un score comparable à celui de Douglas dans le Connecticut. L’élection est remportée par Abraham Lincoln.
Il est élu représentant du Kentucky au Sénat où il sert du , jusqu’à son exclusion par une résolution du motivée par son soutien au sud sécessionniste. Craignant d’être arrêté, il fuit pour la Confédération. Contrairement à d'autres leaders confédérés tels que Robert Lee qui obéissent à la volonté de leurs États, Breckinridge lui est en désaccord avec le Kentucky dont l’assemblée a choisi de rester dans l’Union.
Breckinridge déteste le général Braxton Bragg, le commandant de l’Armée du Tennessee. Il le considère comme incompétent, un point de vue partagé par de nombreux autres officiers confédérés. De plus, Breckinridge pense que Bragg traite ses troupes du Kentucky de manière injuste. Durant toute la guerre, Breckinridge ressent un fort besoin personnel de veiller au bien-être de ses compatriotes du Kentucky. De son côté, Bragg le méprise et tente de saper sa carrière en l’accusant d’être alcoolique. À Stones River le , Bragg ordonne à la division de Breckinridge de lancer une attaque quasi-suicidaire sur les lignes ennemies. Il survit à l’attaque mais sa division subit de lourdes pertes. Breckinridge est dévasté par le désastre. Il a perdu presque un tiers de ses troupes du Kentucky. Alors qu’il chevauche parmi ses hommes, il crie inlassablement « My poor Orphans! My poor Orphans! »
Durant l’été, Breckinridge participe au raid de Early sur Washington, remontant la vallée de la Shenandoah vers le nord et traversant le Maryland. Il combat à la bataille de Monocacy au début de juillet et est avec Early quand les confédérés testent les défenses de Washington, D.C.. Étant donné que Lincoln regarde les combats depuis les remparts de fort Stevens, c'est la seule fois de l’histoire des États-Unis où deux adversaires d’une élection présidentielle se retrouvent plus tard face à face sur un champ de bataille.
À la suite de ses services sous le commandement de Early, Breckinridge prend en septembre le commandement de forces dans le sud-ouest de la Virginie où la confusion règne parmi les confédérés. Il réorganise le département/détachement et conduit un raid dans le nord-est du Tennessee. Après une victoire à la bataille de Saltville, Breckinridge découvre que des troupes confédérées ont tué des soldats noirs de l'Union qui étaient prisonniers le matin suivant la bataille, un incident qui le choque et le met très en colère. Il essaye de faire arrêter et juger le commandant responsable, Felix Robertson mais n'y parvient pas avant la désintégration de la Confédération.
À la mi-, Breckinridge mène un raid dans le nord-est du Tennessee, repoussant les forces d'Alvan C. Gillem vers Knoxville à la suite de la bataille de Bull's Gap. Les 17 et , il fait face à une attaque double de la cavalerie de l'Union sous les ordres du major général George Stoneman lors de la bataille de Marion en Virginie. Sérieusement submergé sur chaque flanc, Breckinridge résiste aux forces de Stoneman jusqu'à ce que ses forces soient à court de munitions. Les forces deStoneman parviennent alors à endommager les salines confédérées, les mines de plomb et les voies ferrées de la région, et détruisent les dépôts de ravitaillement à Bristol et Abingdon. Finalement, lorsque ses forces reçoivent des munitions après trois jours, Breckinridge parvient à repousser Stoneman – dont les hommes sont maintenant à court de munitions – hors de la région.[3]
Le 6 février 1865, Breckinridge est nommé ministre de la guerre[1], un poste qu'il occupera jusqu'à la fin de celle-ci. L'une des premières actions de Breckinridge à ce poste est de persuader de limoger Lucius B. Northrop du poste de commissaire général confédéré et de le remplacer par Isaac St. John[4]. Breckinridge voit que continuer la résistance serait inutile de la part de la Confédération et travaille à poser les bases d’une reddition honorable malgré le désir féroce de Jefferson Davis de continuer le combat.
Durant le chaos de la chute de Richmond début avril 1865, Breckinridge s'assure que les archives confédérées, tant gouvernementales que militaires, ne soient pas détruites mais plutôt saisies intactes par les forces de l’Union. Il s'assure ainsi que l'effort de Guerre des confédérés ne soit pas oublié par l’Histoire, un geste à long terme typique de sa personnalité.
Lorsque la confédération s’effondre, Breckinridge accompagne Davis pendant la fuite depuis la Virginie tout en assistant le général Joseph E. Johnston pour ses négociations de reddition avec William Sherman. Breckinridge continue à essayer de persuader Davis que continuer la résistance ne mènerait qu’à accroître le nombre de vies perdues mais ressent également le devoir de protéger le président du danger. Finalement, ils seront séparés dans la confusion du voyage.
Après la guerre
Breckinridge craint d’être jugé pour trahison par le gouvernement des États-Unis et se résout à fuir le pays. Lui et un petit groupe d’hommes font voile depuis la Floride vers Cuba. Il se rend ensuite au Royaume-Uni, au Canada puis de nouveau au Royaume-Uni. Il revient à Lexington (Kentucky) en après avoir été amnistié et reprend la pratique du droit. Il refuse de reprendre un rôle actif en politique mais s’exprime fortement contre le Ku Klux Klan. Il devient vice-président de la « Elizabethtown, Lexington, and Big Sandy Railroad Company ». Il meurt à Lexington où il est enterré.
Breckinridge avait de bonnes raisons de craindre des poursuites pour trahison. En 1863, des rumeurs prématurées sur sa mort poussent le New York Times à publier ce qui est sans doute la plus injurieuse des nécrologies[5] à propos d’un élu national américain.
Eicher, John H., and Eicher, David J., Civil War High Commands, Stanford University Press, 2001, (ISBN0-8047-3641-3).
(en) Frank H. Heck, Proud Kentuckian : John C. Breckinridge, 1821–1875, Lexington, Kentucky, The University Press of Kentucky, (ISBN0-8131-0217-0, lire en ligne)