Reseptor terhubung protein G (GPCR), juga dikenal sebagai reseptor domain tujuh transmembran, reseptor 7TM, reseptor heptaheliks, reseptor serpentin, dan reseptor terkait protein G (GPLR), merupakan famili protein besar dari reseptor yang mendeteksi molekul di luar sel dan mengaktifkan jalur transduksi sinyal internal dan memberikan respons seluler.[2]
Reseptor terhubung protein G hanya ditemukan pada eukariota, termasuk khamir, choanoflagellata,[3] dan hewan. Ligan yang mengikat dan mengaktifkan reseptor ini termasuk senyawa sensitif cahaya, bau, feromon, hormon, dan neurotransmiter, dan bervariasi dalam ukuran dari molekul kecil ke peptida hingga protein besar. Reseptor terhubung protein G terlibat dalam banyak penyakit, dan juga merupakan target sekitar 34% dari semua obat-obatan modern.[4][5][6]
Ada dua jalur transduksi sinyal utama yang melibatkan reseptor terhubung protein G yaitu jalur sinyal cAMP dan jalur sinyal fosfatidlinositol.[7]
Ketika ligan mengikat GPCR, ligan menyebabkan perubahan konformasi pada GPCR, yang memungkinkannya bertindak sebagai faktor pertukaran nukleotida guanin (Guanine nucleotide exchanger factor, GEF). GPCR kemudian dapat mengaktifkan protein G terkait dengan menukar GDP terikat ke protein G dengan GTP. Subunit protein Gα, bersama dengan GTP terikat, kemudian dapat dipisahkan dari subunit β dan γ untuk lebih lanjut memengaruhi protein pensinyalan intraseluler atau menargetkan protein fungsional secara langsung tergantung pada jenis subunit α Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13.[8] :1160
GPCR merupakan target obat yang penting dan sekitar 34% [9] dari semua obat yang disetujui oleh FDA AS menargetkan 108 anggota famili ini. Volume penjualan global untuk obat-obatan ini diperkirakan 180 miliar dolar AS hingga tahun 2018.[9]
Penghargaan Nobel Kimia 2012 diberikan kepada Brian Kobilka dan Robert Lefkowitz untuk karya mereka yang "penting untuk memahami bagaimana fungsi reseptor terhubung protein G".[10] Setidaknya ada tujuh penghargaan Nobel lainnya yang diberikan untuk beberapa aspek pensinyalan yang dimediasi protein G. Pada 2012, dua dari sepuluh obat terlaris global (Advair Diskus dan Abilify) memiliki aksi dengan menargetkan reseptor terhubung protein G.[11]
Jumlah pasti dari superfamili GPCR tidak diketahui, tetapi setidaknya 810 gen manusia yang berbeda (atau ~ 4% dari seluruh genom penyandi protein) telah diprediksi menyandikan reseptor tersebut berdasarkan analisis urutan genom.[12][13] Meskipun banyak skema klasifikasi telah diusulkan, superfamili secara klasik dibagi menjadi tiga kelas utama (A, B, dan C) tanpa adanya kesamaan homologi urutan antar kelas.
Kelas terbesar sejauh ini adalah kelas A, yang menyumbang hampir 85% dari gen GPCR. Dari GPCR kelas A, lebih dari setengahnya diperkirakan menyandikan reseptor penciuman (reseptor olfactory), sedangkan sisanya diikat oleh senyawa endogen yang tidak diketahui jenis ligan pastinya atau diklasifikasikan sebagai reseptor orphan. Meskipun tidak adanya urutan homologi antara kelas, semua GPCR memiliki struktur dan mekanisme transduksi sinyal yang sama. Kelompok rhodopsin A yang sangat besar telah dibagi lagi menjadi 19 subkelompok (A1-A19).[14]
Baru-baru ini, sebuah sistem klasifikasi alternatif yang disebut GRAFS (Glutamat, Rhodopsin, Adhesi, Frizzled/Taste2, sekretin) telah diusulkan.[12] Menurut sistem A-F klasik, GPCR dapat dikelompokkan menjadi 6 kelas berdasarkan urutan homologi dan kesamaan fungsional:[15][16][17][18]
Sebuah studi awal berdasarkan urutan DNA yang tersedia menunjukkan bahwa genom manusia menyandi sekitar 750 GPCR,[19] sekitar 350 di antaranya mendeteksi hormon, faktor pertumbuhan, dan ligan endogen lainnya. Sekitar 150 GPCR yang ditemukan dalam genom manusia memiliki fungsi yang tidak diketahui.
Beberapa server web [20] dan metode prediksi bioinformatika [21][22] telah digunakan untuk memprediksi klasifikasi GPCR berdasarkan urutan asam aminonya, dengan menggunakan pendekatan komposisi asam amino semu.
GPCR terlibat dalam berbagai proses fisiologis. Beberapa contoh peran fisiologis mereka meliputi:
GPCR adalah protein membran integral yang memiliki tujuh domain transmembran atau heliks transmembran.[26][27] Bagian ekstraseluler dari reseptor dapat diglikosilasi. Lengkung ekstraseluler ini juga mengandung dua residu sistein yang sangat lestari yang membentuk ikatan disulfida untuk menstabilkan struktur reseptor. Beberapa protein transmembran heliks tujuh (kanal rhodopsin) yang menyerupai GPCR mungkin mengandung kanal ion di dalam proteinnya.
Pada tahun 2000, struktur kristal pertama dari GPCR mamalia yaitu rhodopsin sapi (1F88) telah terpecahkan.[28] Pada tahun 2007, struktur pertama dari GPCR manusia dipecahkan [1][29][30] yaitu reseptor β2-adrenergik yang memiliki struktur sangat mirip dengan rhodopsin sapi. Struktur GPCR yang diaktifkan atau terikat agonis juga telah ditentukan.[31][32][33][34] Struktur-struktur ini menunjukkan bagaimana ikatan ligan pada sisi ekstraseluler suatu reseptor mengarah pada perubahan konformasi pada sisi sitoplasma reseptor. Perubahan terbesar adalah pergerakan ke luar dari bagian sitoplasma dari heliks transmembran 5 dan 6 (TM5 dan TM6). Struktur reseptor β2-adrenergik aktif membentuk kompleks dengan Gs menegaskan bahwa Gα mengikat rongga yang diciptakan oleh gerakan ini.[35]
GPCR secara evolusioner terkait dengan beberapa protein lain dengan domain transmembran 7, seperti rhodopsin mikrob dan reseptor adiponektin 1 dan 2 (ADIPOR1 dan ADIPOR2). Namun, reseptor dan kanal 7TMH ini tidak bergandengan dengan protein G. Selain itu, ADIPOR1 dan ADIPOR2 berorientasi berlawanan dengan GPCR di membran (yaitu GPCR biasanya memiliki ujung N pada ekstraseluler, ujung C di sitoplasma, sedangkan ADIPOR terbalik).[36]
Dalam hal struktur, GPCR dicirikan oleh ujung N ekstraseluler, diikuti oleh tujuh transmembran (7-TM) α-heliks (TM-1 hingga TM-7) yang dihubungkan oleh tiga lengkung intraseluler (IL-1 hingga IL-3) dan tiga lengkung ekstraseluler (EL-1 hingga EL-3), dan akhirnya ujung C intraseluler. GPCR mengatur dirinya sendiri menjadi struktur tersier yang menyerupai barel, dengan tujuh heliks transmembran membentuk rongga di dalam membran plasma yang melayani domain pengikat ligan yang sering dicakup oleh EL-2. Ligan juga dapat mengikat di tempat lain, seperti halnya ligan meruah (misalnya protein atau peptida besar), yang berinteraksi dengan lengkung ekstraseluler, atau seperti diilustrasikan oleh reseptor metabotropik glutamat kelas C (mGluRs) berikatan pada ekor ujung N. GPCR kelas C dibedakan oleh ekor ujung N yang besar, yang juga mengandung domain pengikat ligan. Setelah mengikat glutamat ke mGluR, ekor ujung N mengalami perubahan konformasi yang mengarah pada interaksinya dengan residu lengkung ekstraseluler dan domain TM. Efek akhirnya dari ketiga jenis aktivasi yang diinduksi agonis yaitu perubahan orientasi relatif heliks TM (disamakan dengan gerakan memutar) yang mengarah ke permukaan intraseluler yang lebih luas dan "pembukaan" residu dari heliks intraseluler dan domain penting TM untuk menandai fungsi transduksi (yaitu kopling protein G). Agonis terbalik dan antagonis juga dapat berikatan dengan sejumlah situs yang berbeda, tetapi efek akhirnya yaitu pencegahan reorientasi heliks TM ini.[2]
Struktur ekor ujung N dan C GPCRs juga dapat berfungsi penting di luar pengikatan ligan. Contohnya, ujung C dari reseptor muskarinik M3 cukup, dan enam asam amino polibasa (KKKRRK) domain di ujung C diperlukan untuk pre-penyusunan dengan protein Gq.[37] Secara khusus, ujung C sering mengandung residu serin (Ser) atau treonin (Thr) yang, ketika difosforilasi, meningkatkan afinitas permukaan intraseluler untuk pengikatan protein perancah yang disebut β-arrestin (β-arr).[38] Setelah terikat, β-arrestin keduanya secara sterik mencegah berikatan dengan protein G dan dapat merekrut protein lain, yang mengarah pada pembentukan kompleks pensinyalan yang terlibat dalam aktivasi jalur sinyal-sinyal kinase (ERK) ekstraseluler yang diatur atau reseptor endositosis (internalisasi). Karena fosforilasi residu Ser dan Thr ini sering terjadi sebagai akibat dari aktivasi GPCR, pelepasan protein G dimediasi β-arrestin, dan internalisasi GPCR adalah mekanisme penting desensitisasi.[39] Selain itu, "mega-kompleks" yang diinternalisasi terdiri dari GPCR tunggal, β-arrestin (dalam konformasi ekor),[40][41] dan protein G heterotrimerik ada dan dapat menjelaskan pensinyalan protein dari endosom.[42]
Tema struktural umum terakhir di antara GPCR adalah palmitoilasi dari satu atau lebih situs dari ujung C atau lengkung intraseluler. Palmitoilasi adalah modifikasi kovalen residu sistein (Cys) melalui penambahan gugus asil hidrofobik, dan memiliki efek menargetkan reseptor terhadap mikrodomain kaya kolesterol dan sfingolipid dari membran plasma yang disebut rakit lipid. Karena banyak molekul transduser hilir dan efektor GPCR (termasuk yang terlibat dalam jalur umpan balik negatif) juga ditargetkan untuk rakit lipid, hal ini memiliki efek memfasilitasi pensinyalan reseptor cepat.
GPCR merespons sinyal ekstraseluler yang dimediasi oleh beragam agonis, mulai dari protein hingga amina biogenik hingga proton, tetapi semua mentransduksi sinyal ini melalui mekanisme penggandengan protein G. Hal ini dimungkinkan oleh domain guanine -nucleotide exchange factor (GEF) yang utamanya dibentuk oleh kombinasi IL-2 dan IL-3 bersama dengan residu berdekatan dari heliks TM terkait.
Reseptor terhubung protein G diaktifkan oleh sinyal eksternal dalam bentuk ligan atau mediator sinyal lainnya. Hal ini menciptakan perubahan konformasi pada reseptor, menyebabkan aktivasi protein G. Efek lebih lanjut tergantung pada jenis protein G. Protein G kemudian dinonaktifkan oleh protein pengaktif GTPase, yang dikenal sebagai protein RGS.
GPCR meliputi satu atau lebih reseptor untuk ligan berikut: mediator sinyal sensorik (misalnya, molekul stimulasi cahaya dan penciuman); adenosin, bombesin, bradikinin, endotelin, asam γ-aminobutirat (GABA), faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), melanokortin, neuropeptida Y, peptida opioid, opsins, somatostatin, GH, tachykinin, anggota vasoaktif, anggota famili dan vasopeptida; amina biogenik (misalnya dopamin, epinefrin norepinefrin, histamin, serotonin, dan melatonin); glutamat (efek metabotropik); glukagon; asetilkolin (efek muskarinik); kemokin; mediator lipid dari peradangan (misalnya, prostaglandin, prostanoid, faktor pengaktif trombosit, dan leukotrien); hormon peptida (misalnya, kalsitonin, C5a Anafilatoksin, follicle-stimulating hormone [ FSH], gonadotropin-releasing hormone [GnRH], neurokinin, tiroliberin [TRH], dan oksitosin); dan endocannabinoid.
GPCR yang bertindak sebagai reseptor untuk rangsangan yang belum diidentifikasi dikenal sebagai reseptor orphan.
Namun, dalam jenis reseptor lain yang telah dipelajari, di mana ligan mengikat secara eksternal ke membran, ligan GPCR biasanya mengikat dalam domain transmembran. Namun, reseptor yang diaktifkan protease diaktifkan oleh pembelahan bagian dari domain ekstraseluler mereka.[44]
Transduksi sinyal melalui membran oleh reseptor tidak sepenuhnya dipahami. Diketahui bahwa dalam keadaan tidak aktif, GPCR terikat pada kompleks protein G heterotrimerik. Pengikatan agonis dengan GPCR menghasilkan perubahan konformasi pada reseptor yang ditransmisikan ke subunit Gα terikat dari protein G heterotrimerik melalui dinamika domain protein. Subunit Gα yang diaktifkan menukar GTP menggantikan GDP yang pada gilirannya memicu disosiasi subunit Gα dari dimer Gγ dan dari reseptor. Subunit G α dan Gβγ terdisosiasi berinteraksi dengan protein intraseluler lainnya untuk melanjutkan kaskade transduksi sinyal sementara GPCR yang dibebaskan dapat berevolusi menjadi protein G heterotrimerik lain untuk membentuk kompleks baru yang siap untuk memulai putaran transduksi sinyal lainnya.[45]
Diyakini bahwa molekul reseptor ada dalam kesetimbangan konformasi antara keadaan biofisik aktif dan tidak aktif.[46] Pengikatan ligan dengan reseptor dapat menggeser kesetimbangan menuju keadaan reseptor aktif. Ada tiga jenis ligan: Agonis adalah ligan yang menggeser keseimbangan demi keadaan aktif; agonis terbalik adalah ligan yang menggeser kesetimbangan untuk keadaan tidak aktif; dan antagonis netral adalah ligan yang tidak memengaruhi kesetimbangan. Belum diketahui bagaimana sebenarnya keadaan aktif dan tidak aktif berbeda satu sama lain.
Ketika reseptor tidak aktif, domain GEF mungkin terikat pada subunit α yang tidak aktif dari protein G heterotrimerik. Protein G ini adalah trimer dari subunit α, β, dan γ (masing-masing dikenal sebagai Gα, Gβ, dan Gγ) yang dibuat tidak aktif ketika secara reversibel terikat dengan Guanosine diphosphate (GDP) (atau kemungkinan lain, tanpa nukleotida guanin) tetapi aktif ketika terikat dengan guanosine trifosfat (GTP). Pada saat aktivasi reseptor, domain GEF, pada gilirannya, secara alosterik mengaktifkan protein G dengan memfasilitasi pertukaran molekul GDP untuk GTP di subunit α dari protein G. Sel mempertahankan rasio 10: 1 dari GTP sitosolik:GDP sehingga pertukaran untuk GTP terjamin. Pada titik ini, subunit dari protein G berdisosiasi dari reseptor, serta satu sama lain, untuk menghasilkan monomer Gα-GTP dan dimer Gβγ yang berinteraksi erat, yang sekarang bebas untuk memodulasi aktivitas protein intraseluler lainnya. Sejauh mana mereka dapat berdifusi, bagaimanapun, terbatas karena palmitoilasi Gα dan adanya gugus isoprenoid yang secara kovalen ditambahkan ke ujung C Gγ.
Karena Gα juga memiliki kemampuan hidrolisis GTP → GDP yang lambat, bentuk subunit α (Gα-GDP) yang tidak aktif pada akhirnya diregenerasi, sehingga memungkinkan pengikatan kembali dengan dimer Gβ form untuk membentuk protein G "istirahat", yang dapat kembali mengikat ke GPCR dan menunggu aktivasi. Tingkat hidrolisis GTP sering dipercepat karena aksi famili lain dari protein modulasi allosterik yang disebut Regulator G-protein Signaling (protein RGS), yang merupakan jenis GTPase-Activatng Protein (GAP). Sebenarnya, banyak protein efektor utama (misal adenilil siklase) yang menjadi aktif/tidak aktif saat berinteraksi dengan Gα-GTP juga memiliki aktivitas GAP. Dengan demikian, bahkan pada tahap awal dalam proses ini, pensinyalan yang diprakarsai GPCR memiliki kapasitas untuk penghentian diri.
Sinyal hilir GPCR telah terbukti mungkin berinteraksi dengan sinyal integrin, seperti FAK.[47] Pensinyalan integrin akan memfosforilasi FAK, yang kemudian dapat mengurangi aktivitas GPCR Gαα.
Jika reseptor dalam keadaan aktif menemukan protein G, ia dapat mengaktifkannya. Beberapa bukti menunjukkan bahwa reseptor dan protein G sebenarnya sudah digabungkan sebelumnya.[37] Sebagai contoh, pengikatan protein G ke reseptor mempengaruhi afinitas reseptor untuk ligan. Protein G teraktivasi terikat dengan GTP.
Transduksi sinyal lebih lanjut tergantung pada jenis protein G. Enzim adenilil siklase adalah contoh protein seluler yang dapat diatur oleh protein G, dalam hal ini protein Gs. Aktivitas adenilil siklase diaktifkan ketika ia berikatan dengan subunit dari protein G yang diaktifkan. Aktivasi adenilil siklase berakhir ketika protein G kembali ke keadaan terikat-GDP.
Adenilil siklase juga dapat diaktifkan atau dihambat dengan cara lain (misalnya mengikat Ca2+/calmodulin), yang dapat memodifikasi aktivitas enzim ini secara aditif atau sinergis bersama dengan protein G.
Jalur pensinyalan yang diaktifkan melalui GPCR dibatasi oleh urutan primer dan struktur tersier dari GPCR itu sendiri tetapi pada akhirnya ditentukan oleh konformasi tertentu yang distabilkan oleh ligan tertentu, serta ketersediaan molekul transduser. Saat ini, GPCR dianggap menggunakan dua jenis transduser utama: protein G dan β-arrestin. Karena β-arrestin memiliki afinitas tinggi hanya terhadap bentuk terfosforilasi dari sebagian besar GPCR (lihat di atas atau di bawah), sebagian besar pensinyalan pada akhirnya tergantung pada aktivasi protein G. Namun, kemungkinan interaksi memang memungkinkan terjadinya pensinyalan tidak bergantung protein G.
Ada tiga jalur pensinyalan yang dimediasi protein G, yang diperantarai oleh empat sub-kelas protein G yang dibedakan satu sama lain dengan urutan homologi (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, dan Gα12/13). Setiap subkelas protein G terdiri dari beberapa protein, masing-masing produk dari beberapa gen atau variasi sambatan yang mungkin mengilhami mereka dengan perbedaan mulai dari yang halus hingga yang berbeda berkaitan dengan sifat pensinyalan, tetapi secara umum mereka tampak dikelompokkan ke dalam empat kelas. Karena sifat transduksi sinyal dari berbagai kemungkinan kombinasi βγ tidak tampak berbeda secara radikal satu sama lain, kelas-kelas ini didefinisikan sesuai dengan isoform subunit α mereka.[8] :1163
Sementara sebagian besar GPCR mampu mengaktifkan lebih dari satu subtipe Gα, mereka juga menunjukkan preferensi untuk satu subtipe daripada subtipe lain. Ketika subtipe yang diaktifkan tergantung pada ligan yang terikat pada GPCR, ini disebut selektivitas fungsional (juga dikenal sebagai pengangkutan yang diarahkan agonis, atau agonisme konformasi-spesifik). Namun, pengikatan agonis tunggal mana pun juga dapat memulai aktivasi beberapa protein G yang berbeda, karena mungkin mampu menstabilkan lebih dari satu konformasi domain GEF GPCR, bahkan selama interaksi tunggal. Selain itu, konformasi yang lebih disukai mengaktifkan satu isoform dari Gα dapat mengaktifkan yang lain jika yang lebih disukai kurang tersedia. Selanjutnya, jalur umpan balik dapat menghasilkan modifikasi reseptor (misalnya, fosforilasi) yang mengubah preferensi protein G. Terlepas dari berbagai nuansa ini, pasangan penggandeng pilihan GPCR biasanya ditentukan berdasarkan protein G yang paling jelas diaktifkan oleh ligan endogen di bawah sebagian besar kondisi fisiologis atau eksperimental.
Pensinyalan Gβγ juga merupakan pensinyalan yang penting, khususnya dalam kasus GPCR dengan subunit G αi / o. Efektor utama Gβγ adalah berbagai kanal ion, seperti kanal K+ GIRK (G-protein-regulated inwardly rectifying K+ channels) kanal Ca2+ terkait tegangan tipe N dan P/Q, serta beberapa isoform dari adenilil siklase dan PLC, bersama dengan beberapa isoform phosphoinositide-3-kinase (PI3K).
Meskipun secara klasik dianggap hanya bekerja bersama, GPCR dapat memberi sinyal melalui mekanisme tidak bergantung protein G, dan protein G heterotrimerik dapat memainkan peran fungsional independen dari GPCR. GPCR dapat memberi sinyal secara independen melalui banyak protein seperti β-arrestin, GRK, dan Src. Pensinyalan tersebut telah terbukti relevan secara fisiologis, misalnya pensinyalan β-arrestin yang dimediasi oleh reseptor kemokin CXCR3 diperlukan untuk kemotaksis sel T teraktivasi.[48] Selain itu, reseptor yang terlibat dalam lokalisasi subselular GPCR (misalnya protein yang mengandung domain PDZ) juga dapat bertindak sebagai transduser sinyal. Efektor paling sering yaitu anggota famili MAPK.
Pada akhir 1990-an, akumulasi bukti menunjukkan bahwa beberapa GPCR mampu memberi sinyal tanpa protein G. Protein kinase yang diaktifkan mitogen ERK2, mediator transduksi sinyal kunci di hilir aktivasi reseptor di banyak jalur, telah terbukti diaktifkan sebagai respons terhadap aktivasi reseptor yang dimediasi cAMP dalam jamur lendir D. discoideum meskipun tidak ada protein subunit α dan β protein G.[49]
Pada sel mamalia, adrenoseptor β2 yang banyak dipelajari telah ditunjukkan untuk mengaktifkan jalur ERK2 setelah pelepasan dimediasi arrestin dari sinyal yang diperantarai protein G. Oleh karena itu, tampaknya beberapa mekanisme yang sebelumnya diyakini terkait murni dengan desensitisasi reseptor sebenarnya adalah contoh dari reseptor yang mengubah jalur pensinyalan, daripada hanya dimatikan.
Pada sel-sel ginjal, reseptor bradikinin B2 telah terbukti berinteraksi langsung dengan protein tirosin fosfatase. Adanya urutan ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) terfosforilasi pada tirosin dalam reseptor B2 diperlukan untuk memediasi interaksi ini dan selanjutnya efek antiproliferatif bradikinin.[50]
Meskipun area penelitian ini relatif belum matang, tampaknya protein G heterotrimerik juga dapat mengambil bagian dalam pensinyalan non-GPCR. Terdapat bukti untuk peran sebagai transduser sinyal di hampir semua jenis pensinyalan yang dimediasi reseptor, termasuk integrin, reseptor tirosin kinase (RTK), reseptor sitokin (JAK/STAT), serta modulasi berbagai protein "aksesori" lain seperti GEF, inhibitor disosiasi guanine-nukleotida (GDI), dan protein fosfatase. Bahkan mungkin ada protein spesifik dari kelas-kelas ini yang fungsi utamanya adalah sebagai bagian dari jalur tidak bergantung GPCR, disebut aktivator pensinyalan protein G (activators of G-protein signaling, AGS). Interaksi ini dan pentingnya Gα vs subunit Gβγ untuk proses ini masih belum jelas.
Ada dua jalur transduksi sinyal utama yang melibatkan reseptor terkait protein G: jalur sinyal cAMP dan jalur sinyal fosfatidilinositol .[7]
Transduksi sinyal cAMP mengandung 5 karakter utama: reseptor hormon stimulatif (Rs) atau reseptor hormon penghambat (Ri); stimulasi protein G stimulatif (Gs) atau protein G inhibitory (Gi); adenilil siklase; protein kinase A (PKA); dan cAMP fosfodiesterase.
Stimulative hormone receptor (Rs) adalah reseptor yang dapat mengikat dengan molekul sinyal stimulatif, sedangkan reseptor hormon penghambat (Ri) adalah reseptor yang dapat mengikat dengan molekul sinyal penghambat.
Stimulatif regulatif protein G adalah protein G yang dihubungkan dengan reseptor hormon stimulatif (Rs), dan subunit α-nya saat aktivasi dapat merangsang aktivitas enzim atau metabolisme intraseluler lainnya. Sebaliknya, inhibitor protein G regulatori terkait dengan reseptor hormon penghambat, dan subunit α pada saat aktivasi dapat menghambat aktivitas enzim atau metabolisme intraseluler lainnya.
Adenilil siklase adalah glikoprotein 12-transmembran yang mengkatalisasi ATP untuk membentuk cAMP dengan bantuan kofaktor Mg2+ atau Mn2+. cAMP yang dihasilkan yaitu pembawa pesan kedua dalam metabolisme seluler dan merupakan penggerak allosterik protein kinase A.
Protein kinase A (PKA) adalah enzim penting dalam metabolisme sel karena kemampuannya untuk mengatur metabolisme sel dengan memfosforilasi enzim spesifik yang dilakukan dalam jalur metabolisme. PKA juga dapat mengatur ekspresi gen spesifik, sekresi seluler, dan permeabilitas membran. PKA mengandung dua subunit katalitik dan dua subunit pengatur. Ketika tidak ada cAMP, kompleksnya tidak aktif. Ketika cAMP mengikat subunit pengatur, konformasi mereka diubah, menyebabkan disosiasi subunit pengatur, yang mengaktifkan PKA dan memungkinkan efek biologis lebih lanjut.
Sinyal-sinyal ini kemudian dapat diakhiri dengan cAMP fosfodiesterase, yang merupakan enzim yang mendegradasi cAMP menjadi 5'-AMP dan menonaktifkan protein kinase A.
Dalam jalur sinyal fosfatidilinositol, molekul sinyal ekstraseluler berikatan dengan GPCR (Gq) pada permukaan sel dan mengaktifkan fosfolipase C, yang terletak di membran plasma. Lipase menghidrolisis fosfatidlinositol 4,5-bifosfat (PIP2) menjadi dua pembawa pesan kedua: inositol 1,4,5-trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG). IP3 berikatan dengan reseptor IP3 di membran retikulum endoplasma halus dan mitokondria untuk membuka kanal Ca2+. DAG membantu mengaktifkan protein kinase C (PKC), yang memfosforilasi banyak protein lain, mengubah aktivitas katalitiknya, yang mengarah ke respons seluler.
Efek Ca 2+ juga luar biasa: bekerja sama dengan DAG dalam mengaktifkan PKC dan dapat mengaktifkan jalur CaM kinase, di mana kalsium mododulasi protein calmodulin (CaM) mengikat Ca2+, mengalami perubahan konformasi, dan mengaktifkan CaM kinase II, yang memiliki kemampuan unik untuk meningkatkan afinitas pengikatannya pada CaM dengan autofosforilasi, membuat CaM tidak tersedia untuk aktivasi enzim lain. Kinase kemudian memfosforilasi enzim target, mengatur aktivitas mereka. Kedua jalur sinyal dihubungkan bersama oleh Ca2+-CaM, yang juga merupakan subunit pengatur dari adenlil siklase dan phosphodiesterase di jalur sinyal cAMP.
GPCR menjadi tidak peka ketika terkena ligan mereka untuk jangka waktu yang lama. Ada dua bentuk desensitisasi yang dikenal yaitu: 1) desensitisasi homolog, di mana GPCR yang diaktifkan diatur ke bawah; dan 2) desensitisasi heterolog, di mana GPCR yang diaktifkan menyebabkan downregulasi GPCR yang berbeda. Reaksi kunci dari downregulasi ini adalah fosforilasi dari domain reseptor intraseluler (atau sitoplasma) oleh protein kinase.
Kinase protein AMP yang bergantung pada AMP (protein kinase A) diaktifkan oleh rantai sinyal yang berasal dari protein G (yang telah diaktifkan oleh reseptor) melalui adenilil siklase dan siklik AMP (cAMP). Dalam mekanisme umpan balik, kinase yang diaktifkan ini memfosforilasi reseptor. Semakin lama reseptor tetap aktif, semakin banyak kinase diaktifkan dan semakin banyak reseptor terfosforilasi. Dalam ß2-adrenoseptor, fosforilasi ini hasil dalam pengalihan kopling dari kelas Gs dari protein G ke kelas Gi.[51] Fosforilasi yang dimediasi oleh PKA yang bergantung pada cAMP dapat menyebabkan desensitisasi heterolog pada reseptor selain yang diaktifkan.[52]
G-reseptor protein-coupled G (GRK) adalah protein kinase yang memfosforilasi hanya GPCR aktif.[53] G-protein-coupled receptor kinase (GRK) adalah modulator kunci pensinyalan GPCR. Mereka membentuk famili dari tujuh protein kinase serin-treonin mamalia yang memfosforilasi reseptor agonis-terikat. Fosforilasi reseptor yang dimediasi GRK dengan cepat memicu penurunan yang sangat besar pada pensinyalan dan desensisasi reseptor. Aktivitas GRK dan penargetan subseluler diatur dengan ketat oleh interaksi dengan domain reseptor, subunit protein G, lipid, protein penahan dan protein yang peka kalsium.[54]
Fosforilasi reseptor dapat memiliki dua konsekuensi:
Seperti disebutkan di atas, protein G dapat menghentikan aktivasi mereka sendiri karena GTP intrinsik mereka → kemampuan hidrolisis GDP. Namun, reaksi ini berlangsung pada kecepatan lambat (≈2,0 kali / detik) dan, oleh karena itu, dibutuhkan sekitar 50 detik untuk setiap protein G tunggal untuk dinonaktifkan jika faktor-faktor lain tidak ikut berperan. Memang, ada sekitar 30 isoform protein RGS yang, ketika terikat ke Gα melalui domain GAP mereka, mempercepat laju hidrolisis menjadi ≈30 kali / detik. Peningkatan kecepatan 1500 kali lipat ini memungkinkan sel untuk merespons sinyal eksternal dengan kecepatan tinggi, serta resolusi spasial karena jumlah messenger kedua yang terbatas yang dapat dihasilkan dan jarak terbatas protein G dapat berdifusi dalam 0,03 detik. Untuk sebagian besar, protein RGS adalah promiscuous dalam kemampuan mereka untuk mengaktifkan protein G, sedangkan RGS yang terlibat dalam jalur pensinyalan yang diberikan tampaknya lebih ditentukan oleh jaringan dan GPCR yang terlibat daripada yang lainnya. Selain itu, protein RGS memiliki fungsi tambahan untuk meningkatkan tingkat pertukaran GTP-GDP di GPCR (sebagai semacam co-GEF) yang selanjutnya berkontribusi pada resolusi waktu pensinyalan GPCR.
Selain itu, GPCR mungkin tidak sensitif terhadap dirinya sendiri. Ini dapat terjadi sebagai:
Setelah β-arrestin terikat ke GPCR, ia mengalami perubahan konformasi yang memungkinkannya untuk berfungsi sebagai protein perancah untuk kompleks adaptor yang disebut AP-2, yang pada gilirannya merekrut protein lain yang disebut clathrin. Jika cukup reseptor di daerah setempat merekrut clathrin dengan cara ini, mereka agregat dan membran tunas ke dalam sebagai akibat interaksi antara molekul-molekul clathrin, dalam proses yang disebut opsonisasi. Setelah lubang telah dijepit dari membran plasma karena aksi dua protein lain yang disebut amphiphysin dan dynamin, sekarang menjadi vesikel endositik. Pada titik ini, molekul adaptor dan clathrin telah berdisosiasi, dan reseptornya diperdagangkan kembali ke membran plasma atau ditargetkan ke lisosom untuk degradasi.
Pada titik mana pun dalam proses ini, β-arrestin juga dapat merekrut protein lain — seperti tirosin kinase non-reseptor (nRTK), c-SRC — yang dapat mengaktifkan ERK1/2, atau pensinyalan protein kinase teraktivasi mitogen lainnya (MAPK) misalnya melalui fosforilasi GTPase kecil, Ras, atau merekrut protein dari kaskade ERK secara langsung (yaitu Raf-1, MEK, ERK-1/2) di mana pensinyalan titik dimulai karena kedekatannya dengan satu sama lain. Target lain dari c-SRC adalah molekul dinamin yang terlibat dalam endositosis. Dinamin mempolimerisasi di sekitar leher vesikel yang masuk, dan fosforilasi oleh c-SRC memberikan energi yang diperlukan untuk perubahan konformasi yang memungkinkan "penjepit" terakhir dari membran.
Desensitisasi reseptor dimediasi melalui kombinasi fosforilasi, pengikatan β-arrestin, dan endositosis seperti dijelaskan di atas. Penurunan terjadi ketika reseptor endositosis tertanam dalam endosom yang diperdagangkan untuk bergabung dengan organel yang disebut lisosom. Karena membran lisosom kaya akan pompa proton, interiornya memiliki pH rendah (-4,8 vs pH -2,2 sitosol), yang bertindak untuk mendenaturasi GPCR. Selain itu, lisosom mengandung banyak enzim degradatif, termasuk protease, yang hanya dapat berfungsi pada pH rendah, sehingga ikatan peptida yang bergabung dengan residu GPCR bersama-sama dapat dibelah. Apakah reseptor yang diberikan diperdagangkan ke lisosom, ditahan dalam endosom, atau diangkut kembali ke membran plasma tergantung pada berbagai faktor, termasuk jenis reseptor dan besarnya sinyal. Regulasi GPCR juga dimediasi oleh faktor transkripsi gen. Faktor-faktor ini dapat meningkatkan atau mengurangi transkripsi gen dan dengan demikian meningkatkan atau mengurangi generasi reseptor baru (naik atau turunnya regulasi) yang berjalan ke membran sel.
Oligomerisasi GPCR adalah fenomena luas. Salah satu contoh yang paling banyak dipelajari adalah reseptor GABAB metabotropik. Reseptor konstitutif yang disebut ini dibentuk oleh heterodimerisasi subunit GABABR1 dan GABABR2. Ekspresi GABABR1 tanpa GABABR2 dalam sistem heterolog mengarah pada retensi subunit di retikulum endoplasma. Ekspresi dari subunit GABABR2 saja, sementara itu, mengarah pada ekspresi permukaan subunit, meskipun tanpa aktivitas fungsional (yaitu reseptor tidak mengikat agonis dan tidak dapat memulai respons setelah paparan agonis). Ekspresi dari dua subunit bersama menyebabkan ekspresi membran plasma reseptor fungsional. Telah ditunjukkan bahwa pengikatan GABABR2 ke GABABR1 menyebabkan penutupan sinyal retensi [58] dari reseptor fungsional.[59]
Transduksi sinyal dimediasi oleh superfamili GPCRs kembali ke asal multiseluleritas. GPCR serupa mamalia ditemukan dalam jamur, dan telah diklasifikasikan menurut sistem klasifikasi GRAFS berdasarkan sidik jari GPCR.[60] Identifikasi anggota superfamili di domain eukariota, dan perbandingan motif khusus famili, telah menunjukkan bahwa superfamili GPCR memiliki asal yang sama.[61] Motif karakteristik menunjukkan bahwa tiga dari lima famili GRAFS, Rhodopsin, Adhesi, dan Frizzled, berevolusi dari reseptor cAMP Dictyostelium discoideum sebelum pemisahan Opisthokonts. Kemudian, famili Secretin berevolusi dari farmili reseptor GPCR Adhesi sebelum pemisahan nematoda.
Reference for molecular and mathematical models for the initial receptor response
Data, diagrams and web tools for G protein-coupled receptors (GPCRs).
a classification of GPCRs
a Protein Structure Initiative:Biology Network Center aimed at determining the 3D structures of representative GPCR family proteins
Radovan KaradžićРадован КараџићKaradžić durante il processo nel marzo 2016 Presidente della Repubblica Serba di Bosnia ed ErzegovinaDurata mandato7 aprile 1992 –19 luglio 1996 Vice presidenteBiljana Plavšić Nikola Koljević Predecessorecarica istituita SuccessoreBiljana Plavšić Presidente del Partito Democratico SerboDurata mandato12 luglio 1990 –19 luglio 1996 Predecessorecarica istituita SuccessoreAleksa Buha Dati generaliPartito …
2008 box set by The SmithsThe Smiths Singles BoxBox set by The SmithsReleased8 December 2008Recorded1983-1987GenreAlternative rock, indie popLength84:44LabelRhino Records UKProducerVariousThe Smiths chronology The Sound of The Smiths(2008) The Smiths Singles Box(2008) Complete(2011) The Smiths Singles Box is a limited edition box set compilation of 45 RPM 7-inch single releases by English rock band The Smiths. It contains repressings of the Smiths' first ten 7-inch singles released in th…
Glacier in Antarctica Location of Oscar II Coast on Antarctic Peninsula. Minzuhar Glacier (Bulgarian: ледник Минзухар, romanized: lednik Minzuhar, IPA: [ˈlɛdnik minzoˈxar]) is the 6.5 km long and 3 km wide glacier on Oscar II Coast, Graham Land in Antarctica situated southwest of Punchbowl Glacier and northeast of Jorum Glacier. It is draining from the southeast slopes of Forbidden Plateau southeastwards between Metlichina Ridge and Yordanov Nunatak to flo…
Тропічний шторм Денні тропічний шторм (SSHS) Тропічний шторм Денні на піку своєї сили 28 червня 2021 року Сформувався 28 червня 2021 Розпався 29 червня 2021 Найсильнішівітри 21 м/с (40 вузлів) (постійний за 1 хв.) Найнижчий тиск 1009 гПа (мбар; 757 мм рт. ст.) Жертви немає Збитки $5,000 (2021…
Return to SenderBerkas:ElvisPresleyReturnToSender.pngLagu oleh Elvis Presleydari album Girls! Girls! Girls!Sisi-BWhere Do You Come FromDirilis5 September 1962Direkam27 Maret 1962, Radio Recorders, Hollywood, CaliforniaGenreRhythm and blues[1]Durasi2:09LabelRCA Victor[2]Pencipta Winfield Scott Otis Blackwell[2] ProduserSteve Sholes dan Chet Atkins[2]Video musikReturn to Sender (hanya audio) di YouTube Return to Sender adalah sebuah singel hit tahun 1962 rekaman pen…
هذه المقالة يتيمة إذ تصل إليها مقالات أخرى قليلة جدًا. فضلًا، ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالات متعلقة بها. (أبريل 2019) دون هايغ معلومات شخصية الميلاد 22 يوليو 1933 وينيبيغ الوفاة 2 مارس 2002 (68 سنة) تورونتو مواطنة كندا الحياة العملية المهنة منتج أفلام، ومنتج تلفز
في التحليل العددي، صيغ نيوتن-كوت أو قواعد نيوتن-كوت هي مجموعة من الصيغ المستعملة في التكامل العددي (يطلق عليه أيضا التربيعي) بالاعتماد على الكمية المكاملة على نقاط متساوية التباعد.[1][2][3] تعود التسمية تقديرا لإسحق نيوتن وروجر كوتس. وصف بفرض أن الدالة ƒ المعرفة على…
Philo Paz Patric ArmandKebangsaan IndonesiaLahir12 Maret 1997 (umur 26)Jakarta, IndonesiaAjang sebelumnya201520142013–201420132012Formula Renault 3.5 SeriesEurocup Formula Renault 2.0Formula Renault 2.0 AlpsFormula Renault 2.0 NECFR2.0 BARC Winter Series Philo Paz Patric Armand (lahir 12 Maret 1997) merupakan seorang pembalap mobil profesional Indonesia. Ia merupakan cucu dari aktris Rae Sita. Terakhir kali Armand membalap di ajang Seri GP2 di musim 2016 bersama tim Trident Racing.[1&…
Artikel ini membutuhkan rujukan tambahan agar kualitasnya dapat dipastikan. Mohon bantu kami mengembangkan artikel ini dengan cara menambahkan rujukan ke sumber tepercaya. Pernyataan tak bersumber bisa saja dipertentangkan dan dihapus.Cari sumber: Oksidasi lokal silikon – berita · surat kabar · buku · cendekiawan · JSTOR (Oktober 2023)Struktur umum LOCOS:1) Silikon (Si), 2) Silikon dioksida (SiO2). Oksidasi lokal silikon, dalam bahasa Inggris disebut Loca…
Hilton Moreira Informasi pribadiNama lengkap Hilton Thon Mauro MoreiraTanggal lahir 27 Februari 1981 (umur 42)Tempat lahir São Paulo, BrasilTinggi 1,80 m (5 ft 11 in)Posisi bermain Penyerang, Gelandang sayapKarier junior1999-2000 São PauloKarier senior*Tahun Tim Tampil (Gol)2001-2002 Palmeiras B 10 (0)2002-2003 →XV de Piracicaba (pinjaman) 27 (5)2003 Palmeiras B 4 (0)2003-2004 →Atlético Goianiense (pinjaman) 13 (6)2004 →Sao Bento (pinjaman) 13 (0)2004-2005 →Anapoli…
Mitsuba Klasifikasi ilmiah Domain: Eukaryota Kerajaan: Plantae Divisi: Magnoliophyta Kelas: Magnoliopsida Subkelas: Rosidae Ordo: Apiales Famili: Apiaceae Subfamili: Apioideae Tribus: Oenantheae Genus: Cryptotaenia Spesies: Cryptotaenia japonicaHassk. Sinonim[1] Deringa dissecta (Y.Yabe) Koso-Pol. Deringa japonica (Hassk.) Koso-Pol. Mitsuba[2] (Cryptotaenia japonica) adalah spesies tumbuhan asli Jepang, Korea, dan Cina. Tumbuhan ini dapat dimakan dan umumnya digunakan sebagai hia…
This is a list of all lighthouses in the U.S. state of Louisiana. Name Image Location Coordinates Year first lit Automated Year deactivated Current Lens Focal Height Chandeleur Island Light Chandeleur Islands 30°2′50″N 88°52′41″W / 30.04722°N 88.87806°W / 30.04722; -88.87806 1848 (First) 1896 (Last) Unknown 2005(Destroyed) None 102 102 ft (31 m) East Rigolets Light Lake Borgne(Rigolets) 30°09′18″N 89°39′00″W / 30.155°N 89.6…
クリス・ボイド 名前愛称 ボイディー(Boydie)ラテン文字 Kris Boyd[1]基本情報国籍 スコットランド生年月日 (1983-08-18) 1983年8月18日(40歳)出身地 アーヴァイン身長 186cm体重 83kg選手情報ポジション FW利き足 右足ユース1999-2000 キルマーノッククラブ1年 クラブ 出場 (得点)2000-2006 キルマーノック 153 (67)2006-2010 レンジャーズ 143 (128)2010-2011 ミドルズブラ 27 (6)2011 → ノッテ…
Castra di Roma antica Angolo nord-ovest del muro di ronda dei Castra Praetoria Periodo di attività castra da Tiberio al IV secolo Località moderna Roma Unità presenti guardia pretoriana, urbaniciani, equites singulares, classiarii della Classis Misenensis, speculatores e frumentarii. Dimensioni castrum varie Provincia romana Roma antica I castra di Roma antica rappresentano l'insieme degli accampamenti (o caserme) che ospitavano i vari corpi militari dislocati nella città di Roma. Indice 1 C…
Giải tích toán học → Giải tích phứcGiải tích phức Số phức Số thực Số ảo Mặt phẳng phức Số phức liên hợp Số phức đơn vị Hàm số phức Hàm giải tích Hàm chỉnh hình Phương trình Cauchy–Riemann Chuỗi lũy thừa hình thức Lý thuyết cơ bản Không điểm và cực điểm Định lý tích phân Cauchy Nguyên hàm địa phương Công thức tích phân Cauchy Số quấn Chuỗi Laurent Điểm kỳ dị cô lập Địn…
Pico Cristóbal ColónPico Cristóbal Colón tahun 2008Titik tertinggiKetinggian5.730 m (18.800 ft)[1]Puncak5.509 m (18.074 ft)Peringkat 5Masuk dalam daftarTitik tertinggi negaraUltraKoordinat10°50′18″N 73°41′12″W / 10.83833°N 73.68667°W / 10.83833; -73.68667Koordinat: 10°50′18″N 73°41′12″W / 10.83833°N 73.68667°W / 10.83833; -73.68667 GeografiPico Cristóbal ColónLokasi di Kolomb…
Institut Teknologi Tokyo東 (とお) 京 (きょお) 工 (こお) 業 (ぎょお) 大 (だい) 学 (がく)JenisUniversitas negeriDidirikan1881PresidenYoshinao Mishima(三島良直)Staf akademik1,200Staf administrasi600Jumlah mahasiswa10,357Sarjana1/2 dari jumlah mahasiswaMagister?Doktor?Lokasi2 Chome-12-1 Ookayama, Meguro, Tokyo, JepangWarnaBiru Tokyo Institute of Technology, biasanya disebut Tokodai, atau Tokyo Tech (Jepang: 東京工業大学; Tōkyō Kōgyō Da…
Duchy of VeniceDogado (vec)Domain of the Republic of Venice697–1797The Venetian Lagoon, with Mestre marked on the mainland, then (north to south) Murano, Venice and the Lido in the lagoonHistoryHistorical eraMiddle Ages• Traditional date of establishment 697• Treaty of Campo Formio 17 October 1797 1797 Preceded by Succeeded by Byzantine Empire Habsburg Monarchy Today part of Italy The Dogado, or Duchy of Venice, was the homeland of the Republic of Venice, headed by the Doge.…
فيما يلي التسلسل الزمني لتاريخ مدينة مراكش بالمغرب. قبل القرن العشرين 1070 م - تأسيس مراكش من طرف أبو بكر بن عمر اللمتوني [1] :59-63 [2] :83 [3][4][5] :208 [6] :22, 34 (أو في 1062 وفقًا لبعض المصادر [7][8]) 1117 - بناء القبة المرابطية. 1126 - بناء أسوار المدينة (التاريخ تقريب…
Bridge in India Kanaka BridgeKanaka Bridge Under-construction, SikkimCoordinates27°32′21″N 88°29′03″E / 27.539123°N 88.484037°E / 27.539123; 88.484037Carries2 Lanes pedestrians and vehiclesCrossesKanaka RiverLocaleManagan (North Sikkim) district of SikkimCharacteristicsDesignArch BridgeMaterialSteel and ConcreteTotal length255 m (837 ft)Height160 m (520 ft)Longest span217 m (712 ft)Location The Kanaka Bridge, is an under construct…
Lokasi Pengunjung: 3.23.102.118