Huntelaar jest wychowankiem małego klubu z rodzinnej miejscowości, VV H en K Drempt. Następne kroki – już w dorosłej piłce – stawiał w zespole PSV Eindhoven. Tamże zadebiutował w Eredivisie 23 listopada 2002 roku w zwycięskim 3-0 meczu z RBC Roosendaal. I był to dotąd jedyny występ w zespole PSV. Nie poznano się na jego talencie i wypożyczono najpierw do De Graafschap, a potem do drugoligowegoAGOVV Apeldoorn, gdzie został królem strzelców ligi strzelając 26 goli. Jednak to też nie przekonało szefów PSV i oddali go do SC Heerenveen. W SC Heerenveen Huntelaar stał się wielką gwiazdą. W pierwszym sezonie (2004/05) zdobył 17 goli i był jednym z czołowych strzelców ligi. W kolejnym (2005/2006) również pokazał na co go stać, a świetna runda jesienna spowodowała, iż w czasie zimowego okna transferowego trafił do Ajaksu Amsterdam, który zapłacił za niego aż 9 milionów euro (na konto Heerenveen wpłynęło 5,5 mln euro. 20% otrzymał sam piłkarz, a 15% trafiło do PSV[potrzebny przypis]). Gra w barwach Ajaksu to kontynuacja znakomitej passy strzeleckiej zwieńczonej 33 bramkami i tytułem króla strzelców (daje mu 10. miejsce w historii strzelców Eredivisie w jednym sezonie), jednocześnie pomógł Ajaksowi awansować do eliminacji kolejnej edycji Ligi Mistrzów. Wywalczył też wicemistrzostwo oraz Puchar Holandii.
Kolejnym etapem w karierze tego utalentowanego napastnika powinien był być występ w pierwszej reprezentacji Holandii, ale selekcjoner Marco van Basten długo nie dawał mu szansy i mimo krytyki mediów i kibiców nie zabrał go na Mistrzostwa Świata w Niemczech, pomimo rozegrania świetnego sezonu. Za to z reprezentacją młodzieżową zdobył mistrzostwo Europy w turnieju rozegranym w Portugalii. Huntelaar został królem strzelców w tym turnieju, zdobywając 4 bramki. W pierwszej reprezentacji zadebiutował 16 sierpnia 2006 w wygranym 4–0 spotkaniu z Irlandią i w debiucie uzyskał 2 gole. Od tego czasu wywalczył sobie pewne miejsce w pierwszej jedenastce „Pomarańczowych”.
2 grudnia 2008 roku potwierdzony został jego transfer do Realu Madryt. Kwota, jaką dostał AFC Ajax to 20 mln Euro. Huntelaar podpisał kontrakt obowiązujący do 2013 roku[1]. Oficjalna prezentacja na Estadio Santiago Bernabéu miała miejsce 4 grudnia 2008 roku Zawodnik otrzymał koszulkę z numerem 19[1]. 29 grudnia 2008 roku na Amsterdam ArenA został oficjalnie pożegnany przez piłkarzy, działaczy, kibiców i trenera Ajaxu Amsterdam[2]. 4 stycznia 2009 roku w meczu z Vilarrealem zadebiutował w barwach Realu Madryt. Pierwszą bramkę zdobył natomiast 15 lutego w wygranym 4-0 meczu ze Sporting Gijón[3].
W sierpniu 2009 roku Huntelaar podpisał 4-letni kontrakt z włoskim zespołem A.C. Milan, działacze którego zapłacili za transfer 15 milionów euro. 29 listopada Holender zdobył obie bramki w zwycięskim 2-0 meczu ligowym z Catanią Calcio. W 83' minucie zmienił Mathieu Flaminiego, a w 90+3' i 90+5' pokonał bramkarza rywali zdobywając tym samym swoje pierwsze bramki dla Milanu.
31 sierpnia 2010 został potwierdzony jego transfer z Milanu do FC Schalke 04. Niemiecki klub zapłacił za niego 14 milionów euro.
W sezonie 2011/2012 został królem strzelców niemieckiej Bundesligi z dorobkiem 29 goli.
W 2017 po upływie kontraktu przeniósł się do AFC Ajax, z którym dwukrotnie zdobył mistrzostwo Holandii.
20 stycznia 2021 powrócił do FC Schalke 04[4]. 3 kwietnia zdobył bramkę w meczu z Bayer Leverkusen, dzięki czemu został najstarszym strzelcem gola w historii Schalke w Bundeslidze[5]. Z drużyną nie udało mu się utrzymać w Bundeslidze[6]. 16 września tegoż roku ogłosił zakończenie kariery[7]. We wrześniu 2021 dołączył do ósmoligowego amatorskiego klubu Hessen Combinatie '03[8].