Beliau bertanding merebut jawatan presiden kali pertama pada tahun 2008 dan sekali lagi pada 2012, kedua-duanya sebagai calon Parti Patriotik Baru (NPP), tetapi kalah di kedua-dua pilihan raya oleh calon Kongres Demokratik Kebangsaan: John Evans Atta Mills pada 2008 dan John Dramani Mahama pada 2012 selepas kematian Mills. Beliau enggan menyerah dan pergi ke mahkamah, Mahkamah Agung Ghana mengesahkan kejayaan John Dramani Mahama.[7] Beliau dipilih sebagai calon presiden Parti Patriotik Baru buat kali ketiga untuk pilihan raya umum 2016 dan kali ini, beliau menewaskan John Dramani Mahama di pusingan pertama (menang dengan 53.85% undian), yang menandakan kali pertama dalam pilihan raya presiden Ghana seorang calon pembangkang menang majoriti terus di pusingan pertama.[8]
