Il campionato di Serie B 1980-1981 si presentò in veste fortemente anomala in quanto, in seguito a indagini sul calcioscommesse, il Milan e la Lazio avevano subito la retrocessione d'ufficio.
Sulla panchina del Genoa era intanto tornato Luigi Simoni, fresco di una promozione con il Brescia ottenuta l'anno precedente. Il Grifone iniziò il campionato con grandi difficoltà e raccogliendo pochi punti ma riuscì presto a recuperare il distacco, mantenendosi sulla scia del terzo posto e terminando il girone d'andata a soli due punti da Cesena e Sampdoria.
La svolta definitiva della stagione giunse dopo la terza giornata di ritorno, quando i rossoblu pareggiarono zero a zero col Milan al Ferraris. Nelle restanti 16 giornate il Grifone di Silvano Martina, Claudio Onofri, Claudio Sala e dei giovanissimi Sebastiano Nela, Russo e Boito uscì sconfitto una sola volta, riuscendo a ottenere punti preziosi nel derby e in una decisiva partita all'Olimpico contro la Lazio.
Dopo le vittorie nello scontro diretto contro il Cesena e poi nella penultima giornata a Bergamo, il Genoa riuscì a sorpassare la Lazio, che aveva terminato la propria gara casalinga pareggiando con il Vicenza dopo aver sprecato due rigori. Le sirene al porto festeggiarono l'evento e l'insperata promozione fu definitivamente raggiunta allo Stadio Luigi Ferraris la domenica seguente, il 21 giugno 1981, quando il Grifone concluse la partita con un due a zero sul Rimini.
In Coppa Italia il grifone disputa il primo girone di qualificazione, vinto dalla Juventus che passa ai quarti di finale della manifestazione.
Divise
Per la stagione 1980-1981, la divisa del Genoa subì modifiche marginali, riguardanti principalmente il logo della squadra impresso sulla maglia[1].