San Diego-sýsla (enska: San Diego County) er sýsla í suðvesturhluta Kaliforníu í Bandaríkjunum. Íbúafjöldinn árið 2020 var 3.298.634.[1] Höfuðstaður sýslunnar er San Diego, sem er önnur fjölmennasta borg Kaliforníu.
San Diego-sýsla liggur að Orange-sýslu og Riverside-sýslu, að Mexíkó við Tíjúana og Tecate í Baja California. Frá vestri til austurs nær sýslan frá Kyrrahafi að Imperial-sýslu, sem var áður hluti af San Diego.