Van Fleet 1919-ben született a kaliforniai Oaklandben, és a stocktoni College of the Pacificben tanult.[6] Van Fleet New Yorkba ment, hogy színészi karriert építhessen, és sikerült elnyernie egy ösztöndíjat, hogy a Neighbourhood Playhouse-ban tanulhasson Sanford Meisner mellett.[6] A Broadwayn Dorcas szerepében debütált az A Winter's Tale (1946) című darabban, majd 1950-ben Louis CalhernLear királyában Regant alakította. Elia Kazan, akit később életére nagy hatással lévőnek nevezett, először a Flight into Egypt (1952) című darabban dolgozott együtt a színésznővel.[6]
A Broadwayre visszatérve Tony-díjat nyert az ingerlékeny Jessie Mae Watts szerepéért az The Trip to Bountiful (1957) című darabban, amit Geraldine Page játszott a filmadaptációban. A következő évben Van Fleet elnyerte a New York-i színikritikusok díját a Look Homeward, Angel című darabért. 1960-ban visszatért a filmvászonra, hogy Montgomery Clift és Lee Remick oldalán szerepeljen Kazan Wild River című filmjében, mint a makacs 89 éves matriarcha, aki nem hajlandó elhagyni a farmját egy völgyben, amelyet 1935-ben a Tennessee Valley Authority készül elárasztani.[6][7] A mindössze 41 éves Van Fleet minden reggel öt órát töltött a sminkeléssel és a ráncok felvitelével, és ragaszkodott hozzá, hogy a májfoltok még a kezére is kerüljenek a hosszú felvételeknél, ahol nem lehetett látni őket.[6]
Bár továbbra is játszott színházban, filmekben és a televízióban (többek között a Bonanza epizódjaiban és - mint zsémbes feleség, aki gyilkosság áldozatává válik - az Alfred Hitchcock Presentsben), Van Fleet csillaga kihunyóban volt. Amikor Bette Davis visszautasította Paul Newman anyjának szerepét a Bilics és mosolyban (1967), mert túl kicsi volt, Van Fleet elvállalta a szerepet.[6][7] Az 1970-es években sokat dolgozott regionális színházakban. Újra anyát játszott két tévéfilmben, a Rico családban (1972, Ben Gazarra anyja) és a Powerben (1980). Utolsó filmje Saul Bellow novellája alapján készült Seize the Day (1986) volt, amelyben ő volt az egyike a több neves színésznek, akik Robin Williams mellett kisebb vendégszerepeket játszottak.